拉科醯胺的製備方法
2023-05-28 23:11:26
專利名稱：拉科醯胺的製備方法
技術領域：
本發明涉及一種治療癲癇和神經性疼痛的拉科醯胺的製備方法，具體涉及ー種提高了純度和收率的拉科醯胺的改進的製備方法。
背景技術：
拉科醯胺(lacosamide)，化學名為(R)_2_こ醯胺基-N-苄基_3_甲氧基丙醯胺，系比利時UCB公司開發的新型N-甲基-D-門冬氨酸受體甘氨酸結合位點拮抗劑，臨床上主要用於糖尿病性神經痛和成年癲癇患者部分癲癇發作的輔助治療。本品系新型功能性胺基酸抗驚厥藥物，具有雙重抗驚厥作用，可選擇性促進鈉離子通道緩慢失活，並調控塌陷反應介導蛋白，從而延緩甚至阻止癲癇發作以及減輕糖尿病神經性疼痛。拉科醯胺於2008年8 月和10月先後在歐盟和美國批准上市，商品名Vimpat。拉科醯胺有兩種劑型獲準上市薄膜片(50、100、150和200mg/片)、注射劑(10mg/ml，20ml/支)，臨床研究表明，其與其它抗驚厥藥相比耐受性更好，不良反應(如嗜睡及認知和行為障礙)更輕。文獻上公布了四種拉科醯胺的合成方法第一種方法包括將D-絲氨酸經苄氧羰基保護、碘甲烷甲基化、酷水解、醯胺化、去保護、N-こ醯化製得(R)-2-こ醯胺基-N-苄基-3-甲氧基丙醯胺(拉科醯胺)，總收率約46% ;或先醯胺化後甲基化，總收率約52%。此法反應步驟較多，異構體純度97%以上，試劑成本高，反應條件苛刻，且副產物較多，必須經柱色譜純化，異構體純度達不到要求。第二種方法包括N-叔丁氧羰基-D-絲氨酸經硫酸ニ甲酯甲基化、氯甲酸異丁酯活化後生成(R)-2-叔丁氧羰基氨基-3-甲氧基-N-苄基丙醯胺，再經過脫保護、N-こ醯化製得拉科醯胺，總收率約5%。此法總收率較低，製備(R) _2_叔丁氧擬基氨基-3-甲氧基-N-節基丙酸胺時副廣物多，用氯仿正己燒(I : 9)重結晶後純度97. 3%，但純化收率僅14. 4%，不宜於エ業化生產(馬銀玲，趙鋒，張愷，劉磊娜，杜玉民.拉科醯胺的合成.中國醫藥エ業雜誌.Chinese Journal of Pharmaceu ticals2009,40(9) ;P641-643)。第三種方法包括將D-絲氨酸與こ酸酐反應生成醯胺，再經氯甲酸異丁酯活化，在鹼性條件(如N-甲基嗎啉)下與苄胺縮合，氧化銀和碘甲烷甲基化製得，總收率約20%。此法合成路線簡單，但試劑昂貴，不適於エ業化生產，且產品部分外消旋化(約25%)。第四種方法包括D-絲氨酸甲酯在ニこ氧基三苯膦催化下環合生成(R)-氮丙啶-2-甲酸甲酷，再經N-こ醯化、開環、酷水解，最後與苄胺反應製得，總收率低於10%。此法操作繁瑣、成本較高，總收率低。綜上所述，現有的拉科醯胺製備方法所存在的問題主要是拉科醯胺光學純度達不到要求並且收率低。因此，目前迫切需要一種提高拉科醯胺純度和收率的改進的製備方法。
發明內容
本發明的目的是提供ー種製備拉科醯胺的方法。本發明的另ー目的是提供一種製備包含拉科醯胺的藥物組合物的方法。
本發明所提供的製備拉科醯胺的方法包括以下步驟(a)使式I化合物發生醯胺化反應，
權利要求
1.一種製備拉科醯胺的方法，所述方法包括以下步驟 (a)使式I化合物發生醯胺化反應，
2.如權利要求I所述的方法，其中步驟(a)中的所述醯胺化反應使用氯甲酸異丁酯作為催化劑。
3.如權利要求I所述的方法，其中步驟(a)中的所述醯胺化反應使用的溶劑選自二氯甲烷、四氫呋喃、甲苯、二甲基亞碸、N，N-二甲基甲醯胺、甲醇和異丙醇；優選二氯甲烷。
4.如權利要求I所述的方法，其中步驟(a)中的所述醯胺化反應在鹼存在的條件下進行，優選地所述鹼選自N-甲基嗎啉和三乙胺，優選N-甲基嗎啉。
5.如權利要求I所述的方法，其中所述N-保護基選自叔丁氧羰基、苄氧羰基和芴甲氧羰基；優選地，所述N-保護基為苄氧羰基，所述苄氧羰基通過鉬催化下加氫的方法除去；優選地，所述N-保護基為芴甲氧羰基，所述芴甲氧羰基通過矽膠催化法除去；優選地，所述N-保護基為叔丁氧羰基，所述叔丁氧羰基通過無機酸水解法除去，所述無機酸為三氟乙酸和鹽酸，優選鹽酸、濃鹽酸。
6.如權利要求I所述的方法，其中步驟(c)中的所述醯化反應的醯化試劑選自乙酸酐、乙酸和乙醯氯，優選乙酸酐。
7.如前述權利要求中任一項所述的方法，所述方法還包括通過結晶從最終反應混合物中分尚出拉科醯胺。
8.如權利要求7所述的方法，其中所述結晶是在混合溶劑中進行的，所述混合溶劑為乙醚和正己烷的混合物。
9.如權利要求8所述的方法，其中乙醚和正己烷的體積比為I: 2。
10.通過下述步驟製備包含拉科醯胺的藥物組合物的方法(a)通過前述權利要求任一項製備拉科醯胺，和 (b)將拉科醯胺與藥學上可接受的輔料製備成片劑或膠囊劑。
全文摘要
本發明公開了一種製備(R)-2-乙醯胺基-N-苄基-3-甲氧基丙醯胺(拉科醯胺)的方法。本發明所述的方法通過控制各步驟的溫度條件而提高了拉科醯胺的純度和收率。本發明的方法路線合理、工藝操作簡單、條件控制明確。
文檔編號C07C237/22GK102816083SQ201210266258
公開日2012年12月12日 申請日期2012年7月30日 優先權日2012年7月30日
發明者劉忠鋒, 張秀生, 蘇憶君, 蔡佩珍 申請人:永光製藥有限公司