加巴噴丁鹽酸鹽的新合成方法

2023-06-20 23:16:16 1

專利名稱：加巴噴丁鹽酸鹽的新合成方法
技術領域：
本發明屬於化合物的合成領域。具體涉及一種加巴噴丁鹽酸鹽的新合成方法。
背景技術：
加巴噴丁(Gabapentin)的化學名為1-(氨基甲基)-環己基乙酸，它是新一代抗癲癇藥，最近臨床應用顯示其能十分有效地控制包括帶狀皰疹後神經痛在內的神經源性疼痛。它具有耐受性良好，副作用短暫、輕微的優點，大多數患者即使在服用大劑量其它類藥物的同時，對加巴噴丁也能耐受。
文獻報導加巴噴丁鹽酸鹽，化學名為1-(氨基甲基)-環己基乙酸鹽酸鹽的合成方法主要有三種一是Warner Lambertd等從環己酮出發經三步反應製得環己基取代的戊二酸酐，再分別經Lossen、Hoffmann或Curtius重排反應製得產物，反應過程中生成穩定性差、易爆炸的中間體異氰酸酯或是需要用到容易爆炸的疊氮化物，因此，這條路線存在很嚴重的安全隱患；二是Deering Carl Francis等利用苯甲腈和α-滷代羧酸經Birch還原，再進一步還原和水解得產物，這條路線用的Birch還原反應需要在-78℃下進行，對生產設備條件提出了很高的要求；三是Gareth Griffiths等從環己酮出發經縮合、Michael加成及還原等實驗過程合成了加巴噴丁，這條路線需要用劇毒的氰化鈉或氰化鉀。以上的這些路線都存在不利於工業化規模生產的缺陷。

發明內容
本發明提供一種加巴噴丁鹽酸鹽的新合成方法，以解決目前合成過程中安全性差，對設備要求高和環境汙染嚴重的問題。
本發明採取的技術方案是(a)以螺[3，5]-2-壬酮III作為反應物，經貝克曼重排反應得2-氮雜-螺[4，5]-3-癸酮II，(b)2-氮雜-螺[4，5]-3-癸酮II經水解，重結晶，得1-(氨基甲基)-環己基乙酸鹽酸鹽I。
其中貝克曼重排反應的另一反應物可採用羥胺-O-磺酸或O-2，4，6-三甲基苯磺醯羥胺。
其反應物螺[3，5]-2-壬酮III和羥胺-O-磺酸的摩爾比為1∶1-1∶2，在甲酸中回流4-5小時。
其反應物螺[3，5]-2-壬酮III和O-2，4，6-三甲基苯磺醯羥胺的摩爾比為1∶1-1∶1.5，在二氯甲烷中0-25℃下反應10分鐘後，再用鹼性氧化鋁處理得2-氮雜-螺[4，5]-3-癸酮II。
其中2-氮雜-螺[4，5]-3-癸酮II在濃度為3-9摩爾/升的鹽酸中回流8-10小時，用異丙醇重結晶。

本發明合成的加巴噴丁鹽酸鹽的方法與以前的方法相比，所用的原料毒性小、價廉易得，路線短，本發明的合成路線更易於實現工業化生產。
具體實施例方式
實施例1螺[3，5]-2-壬酮III的製備向亞甲基環己烷IV(0.96g，10mmol)，鋅粉(0.768g，12mmol，)的40mL乙醚溶液，滴加三氯乙醯氯(2.2g，12mmol)的10mL乙醚溶液，保持溫度20℃，繼續超聲3-4小時，溫度逐漸由20℃升到40℃，濾除多餘的鋅粉，濾液經飽和氯化銨溶液，碳酸氫鈉溶液，食鹽水洗滌，用旋轉蒸發儀蒸除乙醚，得化合物1，1-二氯螺[3，5]-2-壬酮1.94g。
將化合物1，1-二氯螺[3，5]-2-壬酮(1.94g，9.35mmol)和鋅粉(1.92g，30.mmol)在20mL冰醋酸中20-30℃攪拌10小時，薄層層析色譜TLC顯示底物消失，抽濾，向濾液中加水50mL，正己烷萃取三次，依次用碳酸氫鈉溶液、飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂乾燥，用旋轉蒸發儀蒸除溶劑後得淺黃色油狀液體螺[3，5]-2-壬酮III 1.2克。
2-氮雜-螺[4，5]-3-癸酮II的製備室溫下，把羥胺-O-磺酸(0.496g，5mmol)慢慢加到化合物III(765mg，5mmol)的10mL甲酸溶液中，攪拌至溶液透明，加熱回流5小時，薄層層析色譜TLC顯示化合物III消失，冷卻至室溫，倒50mL飽和碳酸氫鈉溶液中，調至弱鹼性，氯仿15mL×3萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂乾燥，用旋轉蒸發儀蒸除溶劑得黃色油狀物，再經柱層析，採取的洗脫劑正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1，得化合物II 0.38g。
1-(氨基甲基)-環己基乙酸鹽酸鹽I的製備化合物2-氮雜-螺[4，5]-3-癸酮II(153mg，1mmol)在5ml 3N的鹽酸中回流10小時，減壓蒸除溶劑得白色固體，用異丙醇重結晶得1-(氨基甲基)-環己基乙酸鹽酸鹽I 154mg。
實施例2螺[3，5]-2-壬酮III的製備同實施例12-氮雜-螺[4，5]-3-癸酮II的製備室溫下，把羥胺-O-磺酸(0.992g，7.5mmol)慢慢加到化合物III(765mg，5mmol)的10mL甲酸溶液中，攪拌至溶液透明，加熱回流4.5小時，薄層層析色譜TLC顯示化合物III消失，冷卻至室溫，倒50mL飽和碳酸氫鈉溶液中，調至弱鹼性，氯仿(15mL×3)萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂乾燥，用旋轉蒸發儀蒸除溶劑得黃色油狀物，再經柱層析(洗脫劑∶正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)，得化合物II 0.4g。
1-(氨基甲基)-環己基乙酸鹽酸鹽I的製備化合物2-氮雜-螺[4，5]-3-癸酮II(153mg，1mmol)在5ml 6N的鹽酸中回流9小時，減壓蒸除溶劑得白色固體，用異丙醇重結晶得1-(氨基甲基)-環己基乙酸鹽酸鹽I 173mg。
實施例3螺[3，5]-2-壬酮III的製備同實施例12-氮雜-螺[4，5]-3-癸酮II的製備室溫下，把羥胺-O-磺酸(1.32g，10mmol)慢慢加到化合物III(765mg，5mmol)的10mL甲酸溶液中，攪拌至溶液透明，加熱回流4小時，薄層層析色譜TLC顯示化合物III消失，冷卻至室溫，倒50ml飽和碳酸氫鈉溶液中，調至弱鹼性，氯仿(15ml×3)萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂乾燥，用旋轉蒸發儀蒸除溶劑得黃色油狀物，再經柱層析(洗脫劑∶正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)，得化合物II 0.42g。
1-(氨基甲基)-環己基乙酸鹽酸鹽I的製備化合物2-氮雜-螺[4，5]-3-癸酮II(153mg，1mmol)在5mL 9N的鹽酸中回流8小時，減壓蒸除溶劑得白色固體，用異丙醇重結晶得1-(氨基甲基)-環己基乙酸鹽酸鹽I 183mg。
實施例4螺[3，5]-2-壬酮III的製備同實施例12-氮雜-螺[4，5]-3-癸酮II的製備冰水浴下，把O-2，4，6-三甲基苯磺醯羥胺(215mg，1mmol)的2ml二氯甲烷溶液慢慢的滴加到化合物III(153mg，1mmol)的10ml二氯甲烷溶液中，室溫下繼續攪拌10分鐘，薄層層析色譜TLC顯示化合物III消失，用旋轉蒸發儀蒸除二氯甲烷，將得到的固體溶於1ml苯中，然後吸附在裝有6克鹼性氧化鋁的層析柱上，用50ml甲醇淋洗，洗脫液用旋轉蒸發儀蒸乾，再經柱層析(洗脫劑∶正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)，得化合物II 0.138g。
1-(氨基甲基)-環己基乙酸鹽酸鹽I的製備同實施例2實施例5螺[3，5]-2-壬酮III的製備同實施例1
2-氮雜-螺[4，5]-3-癸酮II的製備冰水浴下，把O-2，4，6-三甲基苯磺醯羥胺(258mg，1.2mmol)的2ml二氯甲烷溶液慢慢的滴加到化合物III(153mg，1mmol)的10ml二氯甲烷溶液中，室溫下繼續攪拌10分鐘，薄層層析色譜TLC顯示化合物III消失，用旋轉蒸發儀蒸除二氯甲烷，將得到的固體溶於1ml苯中，然後吸附在裝有6克鹼性氧化鋁的層析柱上，用50ml甲醇淋洗，洗脫液用旋轉蒸發儀蒸乾，再經柱層析(洗脫劑∶正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)，得化合物II 0.140g。
1-(氨基甲基)-環己基乙酸鹽酸鹽I的製備同實施例2實施例6螺[3，5]-2-壬酮III的製備同實施例12-氮雜-螺[4，5]-3-癸酮II的製備冰水浴下，把O-2，4，6-三甲基苯磺醯羥胺(323mg，1.5mmol)的3mL二氯甲烷溶液慢慢的滴加到化合物III(153mg，1mmol)的10mL二氯甲烷溶液中，室溫下繼續攪拌10分鐘，薄層層析色譜(TLC)顯示化合物III消失，用旋轉蒸發儀蒸除二氯甲烷，將得到的固體溶於1mL苯中，然後吸附在裝有6克鹼性氧化鋁的層析柱上，用50mL甲醇淋洗，洗脫液用旋轉蒸發儀蒸乾，再經柱層析(洗脫劑∶正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)，得化合物II 0.126g。
1-(氨基甲基)-環己基乙酸鹽酸鹽I的製備同實施例2。
化合物I、II、III的表徵數據螺[3，5]-2-壬酮III1、核磁共振(δ值，CDCl3)1.46(6H，m，3×CH2)1.62(4H，d，2×CH2)2.72(4H，s，×CH2)2、質譜(Agilient 1100LCMsD)Ms+1＝1392-氮雜-螺[4，5]-3-癸酮IIM.p86.3-87.8℃1、核磁共振(δ值，CDCl3)1.47-1.51(10H，m，5×CH2)2.19(2H，s，CH2)3.16(2H，s，CH2)2、質譜(Agilient 1100LCMsD)Ms+1＝154。
1-(氨基甲基)-環己基乙酸鹽酸鹽IM.p123.6-124.8℃。
1、核磁共振(δ值，D6-DMSO)1.24-1.42(10H，m，5×CH2)2.28(2H，s，CH2)2.65(2H，s，CH2)2、質譜(Agilient 1100LCMsD)Ms+1＝172。
權利要求
1.一種加巴噴丁鹽酸鹽的新合成方法，包括以下步驟(a)以螺[3，5]-2-壬酮III作為反應物，經貝克曼重排反應得2-氮雜-螺[4，5]-3-癸酮II，(b)2-氮雜-螺[4，5]-3-癸酮II經水解，重結晶，得1-(氨基甲基)-環己基乙酸鹽酸鹽I。
2.根據權利要求1所述的加巴噴丁鹽酸鹽的新合成方法，其中貝克曼重排反應的另一反應物可採用羥胺-O-磺酸或O-2，4，6-三甲基苯磺醯羥胺。
3.根據權利要求2所述的加巴噴丁鹽酸鹽的新合成方法，其反應物螺[3，5]-2-壬酮III和羥胺-O-磺酸的摩爾比為1∶1-1∶2，在甲酸中回流4-5小時。
4.根據權利要求2所述的加巴噴丁鹽酸鹽的新合成方法，其反應物螺[3，5]-2-壬酮III和O-2，4，6-三甲基苯磺醯羥胺的摩爾比為1∶1-1∶1.5，在二氯甲烷中0-25℃下反應10分鐘後，再用鹼性氧化鋁處理得2-氮雜-螺[4，5]-3-癸酮II。
5.根據權利要求3或4所述的加巴噴丁鹽酸鹽的新合成方法，其中2-氮雜-螺[4，5]-3-癸酮II在濃度為3-9摩爾/升的鹽酸中回流8-10小時，用異丙醇重結晶。
全文摘要
本發明涉及一種加巴噴丁鹽酸鹽的新合成方法，屬化合物的合成領域。具體涉及一種加巴噴丁鹽酸鹽的新合成方法。包括以下步驟(a)以螺[3，5]－2－壬酮III作為反應物，經貝克曼重排反應得2－氮雜－螺[4，5]－3－癸酮II，(b)2－氮雜－螺[4，5]－3－癸酮II經水解，重結晶，得1－(氨基甲基)－環己基乙酸鹽酸鹽I。本發明合成的加巴噴丁鹽酸鹽的方法與以前的方法相比，所用的原料毒性小、價廉易得，路線短，本發明的合成路線更易於實現工業化生產。
文檔編號C07C227/22GK1727329SQ200410011009
公開日2006年2月1日 申請日期2004年7月28日 優先權日2004年7月28日
發明者柏旭, 徐顯秀, 吳勁昌 申請人:長春吉大天元化學技術股份有限公司