一種由氟鐵龍製備卡培他濱的新工藝的製作方法
2023-06-02 13:16:06 1
專利名稱：一種由氟鐵龍製備卡培他濱的新工藝的製作方法
技術領域：
本發明公開了-
4中由氟鐵龍製備卡培他濱的新工藝，屬於藥物化學技術領域。
背景技術：
卡培他濱是已上市的第一個口服氟代嘧啶氨基甲酸酯類抗腫瘤藥物，可用於治療乳腺癌、結直腸癌的新型靶向藥物。作為一種腫瘤內激活的口服細胞毒性藥物，卡培他濱口服經胃腸道完整的吸收，經肝臟羧酸酯酶催化代謝為5'-脫氧-5-氟胞嘧啶核苷，然後經肝臟和腫瘤細胞中的胞苷脫氨酶催化轉化為5'-脫氧-5-氟尿嘧啶，最後經胸苷磷酸化酶催化轉化為5-FU。卡培他濱及其代謝產物並不具有細胞殺傷能力，最後在到達腫瘤組織後轉化為5-FU發揮細胞毒作用，因而它對腫瘤具有高選擇性和特異性，抗腫瘤作用明顯增強，二毒副作用大大降低。羅氏公司是該藥的原研發單位，目前國內由上海羅氏製藥公司生產，並有多家單位正在研發新的製備工藝，其中由氟鐵龍為起始原料製備卡培他濱是其中一種常用的方法(CN101768196、WO 2008144980AU CN 1931869A)，其中關鍵的合成步驟是 2'，3'位羥基的乙醯、亞異丙基、苯甲醯或者戊氧甲醯化保護，但常常需要強酸或強鹼加熱回流等苛刻的方法脫去羥基保護基，常常導致副反應發生，後期純化處理繁瑣，進而造成工藝過程的可控性差，粗品純度低、不易純化並且收率較低，汙染也很大。
發明內容
基於上述研究背景，本發明的目的是提供一種簡單、經濟，高效的由氟鐵龍製備卡培他濱的新工藝。本發明提供的由氟鐵龍製備卡培他濱的新工藝，通過以下步驟實現
權利要求
1. 一種由氟鐵龍製備卡培他濱的新工藝，其反應方程式如下
2.—種權利要求1的由氟鐵龍製備卡培他濱的新工藝，其特徵在於，由下述步驟實現a)在有機溶劑中，在催化劑作用下，5'-脫氧-5-氟-尿苷與三甲基原酸酯反應，其摩爾比為0. 2-1，在常溫下反應2-M小時，粗產物蒸乾揮發性試劑後溶於乙酸乙酯，經鹼溶液及飽和鹽水洗，乾燥得到白色固體2' ,3' -0-(甲氧基)次甲基-5'-脫氧-5-氟-尿苷 (I)，無需處理用於下一步反應；b)在有機溶劑中，2'，3'-0-(甲氧基)次甲基-5'-脫氧-5-氟-尿苷與有機鹼的溶液(摩爾比為0. 3-0. 1)冷至0°C，滴加入三氯氧磷，繼續攪拌反應4-10h;將上述反應液倒入IOOmL冷氨水中，攪拌池，靜置分層。水相用二氯甲烷洗滌後合併有機相，硫酸鎂乾燥， 減壓蒸餾除去溶劑得到白色固體2' ,3' -0-(甲氧基)次甲基-5'-脫氧-5-氟胞嘧啶核苷(II)，產物無需處理用於下一步反應；c)在有機溶劑中，2'，3'-0-(甲氧基)次甲基-5'-脫氧-5-氟胞嘧啶核苷與有機鹼的溶液冷至0°C，滴加入氯甲酸正戊酯溶液室溫攪拌2-10h。加入水繼續攪拌0.證，靜置分層，二氯甲烷萃取，合併有機相，水洗，無水硫酸鎂乾燥。旋轉減壓蒸乾溶劑，得到白色固體2'，3' -0-(甲氧基)次甲基-5'-脫氧-N-[(正戊氧基)羰基]-5-氟胞嘧啶核苷 (III)，產物無需處理用於下步反應；d)將2'，3'-0-(甲氧基)次甲基-5'-脫氧-N-[(正戊氧基)羰基]-5-氟胞嘧啶核苷溶於有機溶劑中，加入酸稀溶液，室溫攪拌池，冷至0°C，加入稀鹼溶液調節溶液pH值至7 9，二氯甲烷萃取，水洗，無水硫酸鎂乾燥。旋轉減壓蒸乾溶劑；將得到的粗產物用乙酸乙酯-正己烷重結晶，得到白色固體5'-脫氧-N-[(正戊氧基)羰基]-5-氟胞嘧啶核苷(IV，卡培他濱)。
3.根據權利要求1或2所述的一種由氟鐵龍製備卡培他濱的新工藝，其特徵在於步驟a)所用的有機溶劑是乙氰、二氧六環、二甲基亞碸、四氫呋喃、二氯甲烷或者氯仿；酸催化劑是對甲基苯磺酸或者多聚磷酸，催化劑與羥基的摩爾比是0.005-0. 05 1;鹼液是碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、氫氧化鈉或者氫氧化鉀的稀溶液；三甲基原酸酯是三甲基原甲酸酯或者三甲基原乙酸酯。
4.根據權利要求1或2所述的一種由氟鐵龍製備卡培他濱的新工藝，其特徵在於步驟b)所用的有機溶劑是乙氰、二氧六環或者二甲基亞碸；有機鹼是三乙胺、吡啶、乙二胺、 六亞甲基四胺或者4-二甲胺基吡啶。
5.根據權利要求1或2所述的一種由氟鐵龍製備卡培他濱的新工藝，其特徵在於步驟c)所用的有機溶劑是乙氰、二氧六環、二甲基亞碸、四氫呋喃、二氯甲烷或者氯仿；有機鹼是三乙胺、吡啶、乙二胺、六亞甲基四胺或者4-二甲胺基吡啶。
6.根據權利要求1或2所述的一種由氟鐵龍製備卡培他濱的新工藝，其特徵在於步驟d)所用的有機溶劑是乙氰、二氧六環、二甲基亞碸、四氫呋喃、甲醇或者乙醇；稀酸溶液是鹽酸、硫酸、磷酸、醋酸、三氟乙酸或者對甲苯磺酸的稀溶液，其PH值不高於4.0;稀鹼溶液是碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、氫氧化鈉或者氫氧化鉀的稀溶液。
全文摘要
本發明公開了一種由氟鐵龍製備卡培他濱的新工藝，屬於藥物化學技術領域。其特徵在於以5′-脫氧-5-氟-尿苷為起始原料，經2′，3′位羥基保護、5-氟胞苷的生成、氯甲酸正戊酯醯化及微酸脫去羥基保護基四步化學反應得到卡培他濱。該製備方法順序合理、原料穩定易得、反應條件溫和、工藝可控性強、收率高，中間體粗品純度高，無需繁瑣的純化處理，適合工業化生產。
文檔編號C07H1/00GK102260310SQ20111013139
公開日2011年11月30日 申請日期2011年5月20日 優先權日2011年5月20日
發明者唐汝培 申請人:江南大學