卡洛芬的合成方法

2023-05-29 17:22:31 1

專利名稱：卡洛芬的合成方法
技術領域：
本發明屬於化學合成領域，具體為卡洛芬的合成方法。
背景技術：
卡洛芬作為一種新消炎鎮痛藥，八十年代由Roche (羅氏)公司開發研製 成功，其鎮痛消炎效果明顯好於布洛芬、雙氯芬酸鈉、保泰松等傳統消炎鎮痛 藥。由於副作用小，而在美國、加拿大和歐洲多個國家已獲得廣泛應用，該產 品製劑主要有三種，片劑、針劑、噴霧劑。
卡洛芬的化學名稱為6-氯-a-甲基-咔唑-2-乙酸，分子式為C15H12C1N02，分
子量為273.72，熔點207 208。C，外觀為白色結晶性粉末，不溶於水，溶於乙
酸等有機溶劑。
該藥通常採用的生產路線是，由2-環己烯-1-酮與甲基丙二酸二乙酯反應
生成a -甲基-3-氧代環己基丙二酸二乙酯，然後與鹽酸在二氧六環中加熱回流
得到a-甲基-3-氧代環己基乙酸，然後與對氯苯肼鹽酸鹽、乙酸回流經過一系
列處理得到6-氯-a-甲基-1， 2， 3， 4-四氫咔唑-2-乙酸，然後與乙醇酯化得
到6-氯-a-甲基-1， 2, 3， 4-四氫咔唑-2-乙酸乙酯，再與四氯苯醌和二甲苯
反應，再經過一系列處理得到6-氯-a-甲基-咔唑-2-乙酸乙酯，然後在乙醇中
與氫氧化鈉溶液回流得到卡洛芬。利用該方法生產卡洛芬工藝過程複雜，反應
步驟多，處理繁瑣，並且反應和處理時間長，產品的收率比較低，為30—35%。

發明內容
本發明的目的在於針對上述存在的缺陷而提供一種卡洛芬的合 成方法，該合成方法的收率高，反應步驟少，操作簡便，生產周期短，成本低。
本發明的技術方案是將l， 1-二甲氧基-1- (6-氯-9H-咔唑基)-2異
丙醇(俗稱6-氯-咔唑縮酮)(下同)為原料，其結構式如下圖所示
與吡啶、甲烷磺醯氯在二氯甲烷中進行反應；反應後的油層先常壓，再減壓蒸 幹；再加入甲醇、自來水、碳酸鈣，65-75-C回流反應，反應畢，趁熱將反應液 壓濾入另一反應罐，並以熱水洗渣，濾液和洗液合併，加入氫氧化鈉水溶液， 70-75'C回流水解，水解畢，降溫，以工業鹽酸中和至PH4 5，然後蒸除甲醇， 加入自來水，攪散，將溶液蒸乾，得粗卡洛芬。
本發明的具體的操作步驟和條件是，在反應罐中加入6-氯-咔唑縮酮 60kg、 二氯甲烷490kg，攪拌，再加入吡啶45kg、甲烷磺醯氯50kg，於30-35 'C攪拌反應7-8小時；水洗分層取油層轉移入另一反應罐，油層在反應罐中先 常壓，再在0.06-0.08 Mpa壓力下蒸乾；在同一個罐中加入甲醇550kg、自來 水100kg、碳酸^5 48kg， 65-75X:回流反應4.5-5.0小時，反應畢，趁熱將反應 液壓濾入另一反應罐，並以50 kg熱水洗渣，濾液和洗液合併，加入100kg25% (重量比)的氫氧化鈉水溶液，70-75'C回流水解2-2.2小時，水解畢，用自來 水降溫至25。C-30。C，以工業鹽酸(濃度30. 0-33.0%)中和至PH4 5，蒸除甲 醇至反應罐內溫度80-85'C時，加入自來水200kg,攪散，將溶液蒸乾，得粗卡 洛芬。
本發明所用的原料6-氯-咔唑縮酮可以以咔唑、醋酐、二氯丙醯氯、三氯 異氰酸、甲醇鈉為原料，採用公知技術製得。
本發明的有益效果是，該合成工藝收率高為60-65%，成本低，與前述工藝
相比，成本降低了 600-800元/kg，並且該合成方法的反應步驟少，操作
簡便，生產周期短，處理淨化過程少，大大降低了勞動強度和生產時間，提高生產效率。由此可見，本發明具有突出的實質性特點和顯著的進步。
具體實施例方式
實施例1
在反應罐中加入6-氯-昨唑縮酮60kg、 二氯甲烷490kg，攪拌，再加入吡 啶45kg、甲烷磺醯氯50kg，於3(TC攪拌反應7小時；水洗分層取油層轉移入 另一反應罐，油層在反應罐中先常壓，再在0.06Mpa壓力下蒸乾；在同一個罐 中加入甲醇550kg、自來水100kg、碳酸鈣48kg， 65。C回流反應4.5小時，反 應畢，趁熱將反應液壓濾入另一反應罐，並以50 kg熱水洗渣，濾液和洗液合併， 加入100kg25% (重量比)的氫氧化鈉水溶液，7(TC回流水解2小時，水解畢， 用自來水降溫至25r,以工業鹽酸(濃度30.0-33.0%)中和至PH4 5，蒸除 甲醇至反應罐內溫度8(TC時，加入自來水200kg，攪散，將溶液蒸乾，得粗卡 洛芬。產品的收率為63%，成本降低752元/公斤，生產周期為l批/24小時。
實施例2
在反應罐中加入6-氯-咔唑縮酮60kg、 二氯甲烷490kg，攪拌，再加入吡 啶45kg、甲烷磺醯氯50kg，於35"C攪拌反應8小時；水洗分層取油層轉移入 另一反應罐，油層在反應罐中先常壓，再在0.08Mpa壓力下蒸乾；在同一個罐 中加入甲醇550kg、自來水100kg、碳酸鈣48kg， 75'C回流反應.5.0小時，反 應畢，趁熱將反應液壓濾入另一反應罐，並以50 kg熱水洗渣，濾液和洗液合併， 加入100kg259U重量比)的氫氧化鈉水溶液，75t:回流水解2.2小時，水解畢， 用自來水降溫至30。C，以工業鹽酸(濃度30. 0-33.0%)中和至PH4 5，蒸除 甲醇至反應罐內溫度85。C時，加入自來水200kg,攪散，將溶液蒸乾，得粗卡 洛芬。產品的收率為62%，成本降低705元/公斤，生產周期為l批/24小時。
實施例3
在反應罐中加入6-氯-咔唑縮酮60kg、 二氯甲烷490kg,攪拌，再加入吡 啶45kg、甲烷磺醯氯50kg，於33。C攪拌反應7.5小時；水洗分層取油層轉移 入另一反應罐，油層在反應罐中先常壓，再在0.07Mpa壓力下蒸乾；在同一個罐中加入甲醇550kg、自來水100kg、碳酸鈣48kg， 70。C回流反應4. 8小時， 反應畢，趁熱將反應液壓濾入另一反應罐，並以50kg熱水洗渣，濾液和洗液合 並，加入100kg25% (重量比)的氫氧化鈉水溶液，72-C回流水解2. l小時，水 解畢，用自來水降溫至28。C，以工業鹽酸(濃度30. 0-33.0%)中和至ffl4 5， 蒸除甲醇至反應罐內溫度82t:時，加入自來水200kg，攪散，將溶液蒸乾，得 粗卡洛芬。產品的收率為65%，成本降低800元/公斤，生產周期為l批/24小 時。
權利要求
1.一種卡洛芬的合成方法，其特徵在於，將6-氯-咔唑縮酮與吡啶、甲烷磺醯氯在二氯甲烷中進行反應；反應後的油層先常壓，再減壓蒸乾；再加入甲醇、自來水、碳酸鈣，65-75℃回流反應，反應畢，趁熱將反應液壓濾入另一反應罐，並以熱水洗渣，濾液和洗液合併，加入氫氧化鈉水溶液，70-75℃回流水解，水解畢，降溫，以工業鹽酸中和至PH4～5，然後蒸除甲醇，加入自來水，攪散，將溶液蒸乾，得粗卡洛芬。
2. 根據權利要求1所述的卡洛芬的合成方法，其特徵在於，所述的合成方法的具體操作步驟和條件如下在反應罐中加入6-氯-咔唑縮酮60kg、 二氯甲烷490kg，攪拌，再加入吡啶45kg、甲烷磺醯氯50kg，於30-35。C攪拌反應7-8小時；水洗分層取油層轉移入另一反應罐，油層在反應罐中先常壓，再在0.06-0.08 Mpa壓力下蒸乾；在同一個罐中加入甲醇550kg、自來水100kg、碳酸鈣48kg， 65-75'C回流反應4.5-5.0小時，反應畢，趁熱將反應液壓濾入另一反應罐，並以50 kg熱水洗渣，濾液和洗液合併，加入100kg重量比為25%的氫氧化鈉水溶液，70-75。C回流水解2-2.2小時，水解畢，用自來水降溫至25°C-30°C，以濃度為30. 0-33. 0%的工業鹽酸中和至PH4 5，蒸除甲醇至反應罐內溫度80-85t:時，加入自來水200kg，攪散，將溶液蒸乾，得粗卡洛芬。
3. 根據權利要求1所述的卡洛芬的合成方法，其特徵在於，所述的合成方法的具體操作步驟和條件如下在反應罐中加入6-氯-咔唑縮酮60kg、 二氯甲垸490kg，攪拌，再加入吡啶45kg、甲烷磺醯氯50kg，於30。C攪拌反應7小時；水洗分層取油層轉移入另一反應罐，油層在反應罐中先常壓，再在0.06 Mpa壓力下蒸乾；在同一個罐中加入甲醇550kg、自來水100kg、碳酸鈣48kg， 65'C回流反應4.5小時，反應畢，趁熱將反應液壓濾入另一反應罐，並以50kg熱水洗渣，濾液和洗液合併，加入100kg重量比為259&的氫氧化鈉水溶液，70t:回流水解2小時，水解畢，用自來水降溫至25'C，以濃度為30. 0-33. 0%的工業鹽酸中和至PH4 5，蒸除甲醇至反應罐內溫度80°C時，加入自來水200kg，攪散，將溶液蒸乾，得粗卡洛芬。
4. 根據權利要求1所述的卡洛芬的合成方法，其特徵在於，所述的合成方法的具體操作步驟和條件如下在反應罐中加入6-氯-咔唑縮酮60kg、 二氯甲垸490kg，攪拌，再加入吡啶45kg、甲垸磺醯氯50kg，於35。C攪拌反應8小時；水洗分層取油層轉移入另一反應罐，油層在反應罐中先常壓，再在0.08 Mpa壓力下蒸乾；在同一個罐中加入甲醇550kg、自來水100kg、碳酸鈣48kg， 75"C回流反應5.0小時，反應畢，趁熱將反應液壓濾入另一反應罐，並以50kg熱水洗渣，濾液和洗液合併，加入100kg重量比為259&的氫氧化鈉水溶液，75。C回流水解2.2小時，水解畢，用自來水降溫至3(TC，以濃度為30. 0-33. 0%的工業鹽酸中和至PH4 5，蒸除甲醇至反應罐內溫度85'C時，加入自來水200kg，攪散，將溶液蒸乾，得粗卡洛芬。
5. 根據權利要求1所述的卡洛芬的合成方法，其特徵在於，所述的合成方法的具體操作步驟和條件如下在反應罐中加入6-氯-咔唑縮酮60kg、 二氯甲烷490kg，攪拌，再加入吡啶45kg、甲烷磺醯氯50kg，於33。C攪拌反應7. 5小時;水洗分層取油層轉移入另一反應罐，油層在反應罐中先常壓，再在0. 07 Mpa壓力下蒸乾；在同一個罐中加入甲醇550kg、自來水100kg、碳酸鈣48kg， 70"C回流反應4.8小時，反應畢，趁熱將反應液壓濾入另一反應罐，並以50kg熱水洗渣，濾液和洗液合併，加入100kg重量比為259&的氫氧化鈉水溶液，72'C回流水解2. l小時，水解畢，用自來水降溫至28t:，以濃度為30. 0-33. 0%的工業鹽酸中和至PH4 5，蒸除甲醇至反應罐內溫度82'C時，加入自來水200kg，攪散，將溶液蒸乾，得粗卡洛芬。全文摘要
本發明屬於化學合成領域，具體為卡洛芬的合成方法，本發明的技術方案是將6-氯-咔唑縮酮與吡啶、甲烷磺醯氯在二氯甲烷中進行反應；反應後的油層先常壓，再減壓蒸乾；再加入甲醇、自來水、碳酸鈣，65-75℃回流反應，反應畢，趁熱將反應液壓濾入另一反應罐，並以熱水洗渣，濾液和洗液合併，加入氫氧化鈉水溶液，70-75℃回流水解，水解畢，降溫，以工業鹽酸中和至pH4～5，然後蒸除甲醇，加入自來水，攪散，將溶液蒸乾，得粗卡洛芬。該合成方法的收率高，反應步驟少，操作簡便，生產周期短，成本低。
文檔編號C07D209/00GK101492412SQ20081001420
公開日2009年7月29日 申請日期2008年1月25日 優先權日2008年1月25日
發明者紅 葉, 濤 孫 申請人:山東方興科技開發有限公司