用8－苄基－降託品－3－酮高氯酸鹽作為中間體製備內降託品的方法,以及所述鹽的製作方法
2023-05-29 16:46:01 3
專利名稱：用8－苄基－降託品－3－酮高氯酸鹽作為中間體製備內降託品的方法,以及所述鹽的製作方法
技術領域：
本發明涉及用8-苄基-降託品-3-酮高氯酸鹽作為中間體製備內降託品的方法，以及所述鹽。
現有技術公開了許多製備內降託品的方法和該物質本身。內降託品是生產被用作藥物，尤其是鎮痙劑(具體參見德國專利1194422)的重要的氮陽離子螺降託品醇(azoniaspironortropanol)酯的關鍵產物，而8-苄基-降託品-3-酮高氯酸鹽是未知的。
迄今只有8-苄基-降託品-3-酮的苦味酸鹽，鹽酸鹽和氫溴酸鹽是已知的，但其沒有進一步的實用性存在。8-苄基-降託品-3-酮也在EP-A1-42705中作為生產氮雜雙環烷衍生物的中間體被描述，該氮雜雙環烷衍生物的藥理活性也有描述。
原則上，有3種已知的方法過程用於製備內-降託品，即皂化託烷生物鹼，如降-1-天仙子胺，旋花鹼和旋花胺。但是，這3種生物鹼的皂化不是有利的，因為起始產物是稀少和昂貴的。因此，如已知的那樣，託品被氧化性脫甲基化以製備內-降託品。另外，脫甲基化的光化學法和用氯甲酸乙酯脫甲基化是已知的，參見，例如DE-A1-3546218。但是，所說的脫烷基化法的缺點是昂貴，並且必須用對環境部分有害的化學物質作為原料，該原料的生產又很困難。已知方法也主要用超壓操作，並且往往不是立體選擇性的。
因此，本發明的課題是提供製備內降託品的替代方法，該方法可以簡單，迅速，經濟地進行，並且對環境無害。另一目標是能夠排除超壓步驟，並且儘可能地提高立體選擇性。這是為了經濟地製備氯化利眠寧。
出人意料地，該問題通過前面提到的方法解決，該方法以用催化活化的氫氣兩步處理8-苄基-降託品-3-酮高氯酸鹽為基礎，原料先在水懸浮液中，在大氣壓和環境溫度下用鈀催化劑進行預氫化，反應結束後，通過過濾回收催化劑，將濾液通過陰離子交換樹脂，用Raney鎳活化的氫在大氣壓和環境溫度及每分鐘1000至1500轉下使鹼性反應溶液成為湍流。
對於本發明特別重要的是，作為新物質的8-苄基-降託品-3-酮高氯酸鹽先由已知的Robinson-Schpf法作為中間體製備出來，隨後加入高氯酸並沉澱相應的高氯酸鹽。
然後將，用催化活化的氫氣在優選20℃的常溫和常壓下處理高氯酸鹽的水懸浮液。可用現成的10％Pd/C作催化劑。
在所說的方法中，苄基被分裂出來，而底物與3-降託品酮反應，然後以高氯酸鹽的形式溶解。
濾出催化劑之後，將水溶液通過具有OH-抗衡離子的苯乙烯-二乙烯基苯型強鹼性陰離子交換樹脂。
加入Raney鎳之後的鹼性3-降託品酮水溶液用氫氣氫化為內降託品。
然後將水溶液通過過濾除去催化劑，並小心地真空濃縮。所留下的是粗內降託品，如果需要，可以用丙酮重結晶。
與現有技術相比，本發明的優點可以如下描述製備內-降託品的方法排除了複雜的脫烷基化工藝，不管使用什麼方法，也不管是否使用部分昂貴和對環境部分有害的化學物質。
在整個工藝中，水溶液和輔助物質如催化劑和離子交換樹脂可以容易地分離和再生。
在氫氣的催化轉移的兩步中，氫化在環境溫度和不加壓下進行。這是特別出人意料的，因為所有已知的工藝操作都在加壓下進行。
沒有用於生產3-降託品酮的已知方法是以8-苄基-降託品-3-酮高氯酸鹽為基礎的。
作為高氯酸鹽的成鹽結果，託品烷物質在工藝中特別穩定。
其它優點和特徵可以從從屬權利要求得出。
下面描述對應於下式的本發明方法流程的製備8-苄基-降託品-3-酮高氯酸鹽和內降託品的優選實施例。Robinson-Schpf反應
2，5-二甲氧基四氫呋喃丁二醛
丁二醛 丙酮二甲酸 苄胺HCl 8-苄基-降託品-3-酮催化氫化和陰離子交換
8-苄基-降託品-3-酮高氯酸鹽3-降託品酮高氯酸鹽 降託品實施例1製備8-苄基-降託品-3-酮高氯酸鹽的方法攪拌下，將51g相當於0.386mol的2，5-二甲氧基四氫呋喃與100ml水混合，加入2ml 25％鹽酸後，在環境溫度下水解為丁二醛。接著用水稀釋至400ml，攪拌下往溶液中加入58g丙酮二甲酸。攪拌5分鐘後，得到一清亮黃色溶液，分批與54.2g苄基氯化銨混合，在進一步攪拌下快速溶解。在不斷攪拌下用12g磷酸氫鈉將溶液緩衝至pH2，進一步攪拌過夜。
通過加入4g活性炭並過濾將混濁的溶液變為清亮的溶液。通過往濾液中加入33ml 60％高氯酸，沉澱出所需的產物。將其抽濾，用少量水洗滌至無酸，晾乾。產率87g粗產物，HPLC含量92.5％，熔點193至194℃。相應的元素分析和IR譜都證實了新發現的高氯酸鹽。實施例28-苄基-降託品-3-酮高氯酸鹽氫化為內降託品將17.5g大約90％的8-苄基-降託品-3-酮高氯酸鹽懸浮於180ml水。接著加入1.8g 10％Pd/C催化劑，並在環境溫度下，常壓用氫氣氫化。4小時後，氫氣吸收停止。濾出催化劑，將清亮無色的濾液通過含有強鹼性，凝膠狀，帶OH-抗衡離子的1型陰離子交換劑的柱子。交換劑的交換容量大約為1.4mmol/ml，大約需要40ml交換劑。接著加入3批20ml水，收集的洗脫液與3g Raney鎳催化劑混合，用氫氣使混合物成為強烈的湍流。當氫氣吸收停止時，分出催化劑，真空濃縮清亮的濾液。
留下的殘餘物是5.6g粗內降託品，熔點155至160℃，同時分解。
試驗顯示，產率一般在理論產率的85至100％的範圍。
權利要求
1.製備內降託品的方法，其特徵在於用催化活化的氫氣分兩步處理8-苄基-降託品-3-酮高氯酸鹽原料先在水懸浮液中，在大氣壓和環境溫度下用鈀催化劑預氫化，反應結束後，通過過濾回收催化劑，將濾液通過陰離子交換樹脂，用Raney鎳活化的氫在大氣壓和環境溫度及每分鐘1000至1500轉下，使鹼性反應溶液成為湍流。
2.製備作為製備內-降託品的中間體的8-苄基-降託品-3-酮高氯酸鹽的方法，其特徵在於如下步驟a.根據已知的Robinson-Schpf法，在水溶液中，從二甲氧基四氫呋喃、苄胺和丙酮二羧酸製備8-苄基-降託品-3-酮高氯酸鹽；b.在環境溫度下加入等摩爾量的高氯酸，並伴隨著最終產物的沉澱。
3.根據權利要求2所製備的8-苄基-降託品-3-酮高氯酸鹽。
4.根據權利要求1的方法，其特徵在於用丙酮重結晶內降託品。
5.根據權利要求1的方法，其特徵在於使用10％Pd/C催化劑。
全文摘要
本發明涉及用8－苄基－降託品－3－酮高氯酸鹽作為中間體製備內－降託品的方法,以及該鹽。本發明的方法包括用催化活化的氫氣分兩步處理8－苄基－降託品－3－酮高氯酸鹽。這種用新的高氯酸鹽作為中間體的新合成方法是特別經濟的,並且對環境無害,並且基本上完全以立體選擇性提供所需的內式降託品。
文檔編號C07B61/00GK1273973SQ0010463
公開日2000年11月22日 申請日期2000年2月20日 優先權日1999年2月20日
發明者R·薩赫瑟, A·肖普 申請人:R·普弗雷格爾博士化學工廠股份有限公司