以拉坦前列素為有效成分的穩定的滴眼液的製作方法

2023-06-07 10:02:26 1

專利名稱：以拉坦前列素為有效成分的穩定的滴眼液的製作方法
技術領域：
本發明提供一種能夠保存於室溫下的拉坦前列素滴眼液。
背景技術：
拉坦前列素(latanoprost)為以化學名(Z)-7[(1R，2R，3R，5S)3，5-二羥基-2-[(3R)-3-羥基-5-苯基戊基]環戊基]-5-庚酸異丙酯表示的前列腺素類青光眼治療藥。拉坦前列素為選擇性的FP受體激動劑，通過促進房水流出而降低眼壓(日本專利第2721414號公報)。拉坦前列素的給藥途徑為滴眼給藥，市場有售含0.005％拉坦前列素的滴眼液(商品名Xalatan滴眼液)(以下稱為「市售滴眼液」)。如其附帶的說明書所述，該市售滴眼液的pH設定為6.7，含有的添加劑為苯扎氯銨、氯化鈉、磷酸二氫鈉·一水合物、以及無水磷酸氫二鈉。
但是，上述市售滴眼液的穩定性差，因此保存條件為避光環境中陰冷處(2～8℃)保存。
已有報導上述市售滴眼液對溫度及光穩定性的論文(Journal ofGlaucoma，10(5)，401-405，2001)。但是還沒有關於含拉坦前列素的滴眼液的穩定化方法的報導。

發明內容
如上所述，由於上述市售滴眼液不便保存，因而希望開發出能夠在室溫下保存、穩定性優良的拉坦前列素滴眼液。
本發明人等首先著眼於上述市售滴眼液的pH被設定為6.7的事實，深入研究了pH對拉坦前列素穩定性的影響。結果發現，拉坦前列素在pH偏鹼性或者過於偏酸性時穩定性均變差，而將pH調整至特定的範圍5.0～6.25時較為穩定，能夠得到可在室溫下保存的拉坦前列素滴眼液。
另外還著眼於添加劑，深入地研究了各種添加劑對拉坦前列素穩定性的影響，結果發現添加ε-氨基己酸時拉坦前列素較為穩定，能夠得到可在室溫下保存的拉坦前列素滴眼液。
即，通過本發明，可提供一種穩定的滴眼液，是以拉坦前列素為有效成分的滴眼液，其特徵為通過利用選自下述1)和2)中的至少一種方法，可在室溫下保存拉坦前列素。
1)將pH調整至5.0～6.25的方法2)添加ε-氨基己酸的方法本發明的滴眼液中有效成分拉坦前列素的濃度優選為0.001～0.01％(W/V)，特別優選為0.005％(W/V)。
本發明的滴眼液的特徵之一為將pH調整至5.0～6.25使拉坦前列素穩定化。該pH範圍為滴眼液允許的pH範圍。在實施例項的試驗例中進行了詳細說明，可知拉坦前列素的穩定性受pH改變的影響較大。
為了將pH調整至5.0～6.25，可以使用pH調整劑。作為pH調整劑，例如可以舉出鹽酸、枸櫞酸、磷酸、醋酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉等。
另外，除了調整pH，也可以通過添加ε-氨基己酸使拉坦前列素穩定化。ε-氨基己酸的濃度根據拉坦前列素的濃度決定，通常為0.1～2％(W/V)，特別優選為0.2～1％(W/V)。還發現採用該添加ε-氨基己酸的方法時，即使在更接近中性、即pH7.0附近也能夠保持穩定性。
可以使用各種添加劑使滴眼液穩定化，從後述穩定化試驗項中可以明確，眾多添加劑中特別是ε-氨基己酸顯示出了優良的拉坦前列素穩定化效果。
顯然，也可以將pH調整至5.0～6.25並配合ε-氨基己酸作為添加劑，這樣可期待二者的協同效果。
配製本發明的滴眼液時，除了上述pH調整劑及ε-氨基己酸之外，可以根據需要加入緩衝劑、等滲劑、助溶劑、防腐劑、增粘劑等添加劑。
作為緩衝劑例如可以舉出磷酸及其鹽、硼酸及其鹽、枸櫞酸及其鹽、醋酸及其鹽、酒石酸及其鹽、氨基丁三醇等。
作為等滲劑例如可以舉出甘油、丙二醇、氯化鈉、氯化鉀、山梨糖醇、甘露醇等。
作為助溶劑例如可以舉出聚山梨酯80、聚氧乙烯硬化蓖麻油60、聚乙烯二醇4000等。
作為防腐劑例如可以舉出苯扎氯銨、苄索氯銨、山梨酸、山梨酸鉀、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、氯代丁醇等。
增粘劑例如可以舉出羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯基醇、羧乙烯聚合物、聚乙烯基吡咯烷酮等。
通過將有效成分為拉坦前列素的滴眼液的pH設定在5.0～6.25的範圍內可使拉坦前列素穩定化。由此可提供能夠在室溫下保存、穩定性優良的拉坦前列素滴眼液。
另外，通過在拉坦前列素水溶液中添加ε-氨基己酸也可使拉坦前列素穩定化。由此可提供能夠在室溫下保存、穩定性優良的拉坦前列素滴眼液。


圖1為拉坦前列素滴眼液在60℃下保存時各種pH條件下的殘存率經時變化的曲線圖。
圖2為拉坦前列素滴眼液在70℃下保存時各種pH條件下的殘存率經時變化的曲線圖。
圖3為將在拉坦前列素中添加各種添加劑得到的試驗液保存於50℃時的殘存率經時變化的曲線圖。
圖4為將在拉坦前列素中添加各種添加劑得到的試驗液保存於80℃時的殘存率經時變化的曲線圖。
具體實施例方式
以下為本發明的實施例。實施例中配製的滴眼液在室溫下均顯示優良的穩定性。
實施例1將1g結晶磷酸二氫鈉溶解在約80ml的蒸餾水中，添加1N的氫氧化鈉水溶液調整pH為5.0，繼續添加蒸餾水使總量為100ml，以此為基液。在5mg拉坦前列素中加入100ml基液，並在約80℃的水浴中邊加溫邊攪拌使拉坦前列素溶解。確認上述溶液冷至室溫後pH為5.0。
實施例2將1g結晶磷酸二氫鈉溶解在約80ml的蒸餾水中，添加1N的氫氧化鈉水溶液調整pH為5.5，繼續添加蒸餾水使總量為100ml，以此為基液。在5mg拉坦前列素中加入100ml基液，並在約80℃的水浴中邊加溫邊攪拌使拉坦前列素溶解。確認上述溶液冷至室溫後pH為5.5。
實施例3將1g結晶磷酸二氫鈉溶解在約80ml的蒸餾水中，添加1N的氫氧化鈉水溶液調整pH為6.0，繼續添加蒸餾水使總量為100ml，以此為基液。在5mg拉坦前列素中加入100ml基液，並在約80℃的水浴中邊加溫邊攪拌使拉坦前列素溶解。確認上述溶液冷至室溫後pH為6.0。
實施例4將1g結晶磷酸二氫鈉溶解在約80ml的蒸餾水中，添加1N的氫氧化鈉水溶液調整pH為6.25，繼續添加蒸餾水使總量為100ml，以此為基液。在5mg拉坦前列素中加入100ml基液，並在約80℃的水浴中邊加溫邊攪拌使拉坦前列素溶解。確認上述溶液冷至室溫後pH為6.25。
實施例5將1g結晶磷酸二氫鈉、0.4g氯化鈉、0.02g苯扎氯銨溶解在約80ml的蒸餾水中，調整pH為6.0，繼續添加蒸餾水使總量為100ml，以此為基液。在5mg拉坦前列素中加入100ml基液，並在約80℃的水浴中邊加溫邊攪拌使拉坦前列素溶解。確認了上述溶液冷至室溫後pH為6.0。
然後，檢查不同pH時拉坦前列素滴眼液的穩定性。
試驗方法
1)稱取0.0025g拉坦前列素置於50ml的燒杯中，加入50ml預先配製的各種pH的磷酸緩衝液(4.0、5.0、5.5、6.0、6.25、6.5、6.7、8.0)，全部以磁力攪拌器攪拌。在約為80℃的水浴中加熱攪拌約30分鐘使拉坦前列素溶解。
2)確認拉坦前列素已經溶解並確認pH值。
3)將各配製液分別取2.5ml填充至玻璃安瓶中熔封。
4)將其在60℃或者70℃下保存。
5)從開始保存後到第28天為止進行經時採樣，利用高效液相色譜法測定拉坦前列素的含量，計算殘存率。穩定性的判斷標準為，60℃·28天保存後的殘存率為95％或95％以上、70℃·28天保存後的殘存率為90％或90％以上時認為是穩定的。
結果
60℃及70℃下保存的殘存率經時變化分別在圖1及圖2中給出。保存28天後的殘存率在表1中示出。由表1可知，保存於60℃下殘存率為95％或95％以上的穩定樣品的pH在5.0～6.25的範圍內。同樣，保存於70℃下殘存率為90％或90％以上的穩定樣品的pH也在5.0～6.25的範圍內。
由以上結果可知，拉坦前列素滴眼液的pH設定為5.0～6.25時，可使拉坦前列素穩定化，能夠在室溫下保存。
另外，pH6.7的樣品與前述市售滴眼液的pH相同，但pH為6.7時，70℃下保存28天的拉坦前列素殘存率不足80％。
表1拉坦前列素的穩定性(保存28天後的殘存率％)

*第21天的值**第12天的值實施例6將1gε-氨基己酸、1.8g濃甘油、及0.01g苯扎氯銨溶解在約80ml的蒸餾水中，調整pH為6.7，繼續添加蒸餾水使總量為100ml，得到基液。在5mg拉坦前列素中加入100ml基液，並在約80℃的水浴中邊加溫邊攪拌使拉坦前列素溶解在基液中。確認得到的溶液冷至室溫後pH為6.7。
實施例7將0.2gε-氨基己酸、2.3g濃甘油、0.01g苯扎氯銨溶解在約80ml的蒸餾水中，調整pH為6.7，繼續添加蒸餾水使總量為100ml，得到基液。在5mg拉坦前列素中加入100ml基液，並在約80℃的水浴中邊加溫邊攪拌使拉坦前列素溶解在基液中。確認得到的溶液冷至室溫後pH為6.7。
實施例8將1gε-氨基己酸、1.8g濃甘油、0.01g苯扎氯銨溶解在約80ml的蒸餾水中，調整pH為6.0，繼續添加蒸餾水使總量為100ml，得到基液。在5mg拉坦前列素中加入100ml基液，並在約80℃的水浴中邊加溫邊攪拌使拉坦前列素溶解在基液中。確認得到的溶液冷至室溫後pH為6.0。
實施例9將1gε-氨基己酸、1.8g濃甘油、0.01g苯扎氯銨溶解在約80ml的蒸餾水中，調整pH為7.0，繼續添加蒸餾水使總量為100ml，得到基液。在5mg拉坦前列素中加入100ml基液，並在約80℃的水浴中邊加溫邊攪拌使拉坦前列素溶解在基液中。確認得到的溶液冷至室溫後pH為7.0。
研究了各種添加劑對拉坦前列素穩定性的影響。使用結晶磷酸二氫鈉、聚乙二醇400(PEG400)、聚乙二醇、海藻糖、異丙醇、α-環糊精、枸櫞酸鈉、ε-氨基己酸作為添加劑。為了避免pH改變產生的影響，在無緩衝能力的添加劑處方中加入結晶磷酸二氫鈉。
試驗方法
將添加劑分別溶解在約80ml蒸餾水中使其達到表2所示的濃度，調整pH為7.0，繼續添加蒸餾水使總量為100ml，得到基液。分別在5mg拉坦前列素中加入100ml各種基液並在約80℃的水浴中邊加溫邊攪拌使拉坦前列素溶解在基液中。確認得到的溶液冷至室溫後pH為7.0。以該溶液作為試驗液。在玻璃安瓶中分別裝入約2.5ml各試驗液，在恆溫器中於50℃及80℃下保存。在規定時間後對試驗液進行採樣，利用高效液相色譜法測定拉坦前列素的含量，求出相對於保存前含量的殘存率。
表2

q.s.適量結果
50℃及80℃保存的殘存率經時變化分別在圖3及圖4中示出。50℃·8周及80℃·4周保存後的殘存率在表3中示出。由表3可知，50℃下保存時，添加了ε-氨基己酸的處方的殘存率為90％或90％以上，ε-氨基己酸顯示出優於其它添加劑的穩定化效果。另外，80℃下保存時，相比其它處方的殘存率為30％或30％以下，添加了ε-氨基己酸的處方的殘存率為51.8％，與50℃下保存的情況相同，ε-氨基己酸顯示出優良的穩定化效果。
從上述結果可以知道，在拉坦前列素中添加ε-氨基己酸能夠使拉坦前列素穩定，可在室溫下保存。
表3

產業實用性本發明提供一種可在室溫下保存的、穩定性優良的拉坦前列素滴眼液。
權利要求
1.一種滴眼液，是以拉坦前列素為有效成分的滴眼液，其特徵為利用選自下述1)和2)中的至少一種方法，將拉坦前列素穩定至可在室溫下保存，1)將pH調整至5.0～6.25的方法；2)添加ε-氨基己酸的方法。
2.如權利要求1所述的滴眼液，其中拉坦前列素的濃度為0.001％～0.01％(W/V)。
3.如權利要求1所述的滴眼液，其中拉坦前列素的濃度為0.001％～0.01％(W/V)，ε-氨基己酸的濃度為0.1％～2％(W/V)。
4.如權利要求3所述的滴眼液，其中拉坦前列素的濃度為0.005％(W/V)，ε-氨基己酸的濃度為1％(W/V)。
全文摘要
本發明提供一種可在室溫下保存的、穩定性優良的拉坦前列素滴眼液。本發明的滴眼液是以拉坦前列素為有效成分的滴眼液，其特徵為利用選自下述1)和2)中的至少一種方法將拉坦前列素穩定至可在室溫下保存，所述方法為1)將pH調整至5.0～6.25的方法，2)添加ε－氨基己酸的方法。
文檔編號A61K47/16GK1684688SQ0382269
公開日2005年10月19日 申請日期2003年8月22日 優先權日2002年8月23日
發明者淺田博之, 木村章男 申請人:參天製藥株式會社