3-羥基氧雜環丁烷類化合物的製備方法

2023-06-06 21:14:06

3-羥基氧雜環丁烷類化合物的製備方法
【專利摘要】本發明公開了一種合成式I所示的3-羥基氧雜環丁烷類化合物的方法，本發明的方法以取代的丙三醇I-1為原料，與醛酮類化合物縮合得到化合物I-2，I-2經R2保護得到化合物I-3，脫醛酮保護基得化合物I-4，然後分子內關環得到化合物I-5，最後脫除R2保護得到目標化合物I。該方法雖然路線較長，但反應條件溫和，後處理及檢測方便，適於工業化生產。
【專利說明】3-羥基氧雜環丁烷類化合物的製備方法【技術領域】[0001]本發明屬於藥物中間體合成領域，具體涉及3-羥基氧雜環丁烷類化合物的製備方法。【背景技術】[0002]氧雜環丁烷類化合物是藥物化學中非常重要的藥物合成片段，它最早在130多年前由Reboul製備，但是很少運用到藥物化學中。隨著藥物化學研究的發展，氧雜環丁烷類化合物越來越受到藥物化學家的喜愛，在上市的藥物、天然產物、殺蟲劑中含有該分子砌塊，它們在藥物分子中不僅能夠改善藥物分子的溶解度、脂溶性、鹼性，而且能夠改善藥物分子的代謝穩定性。因此運用氧雜環丁烷類化合物作為藥物分子設計的合成砌塊，[0003]已經成為改善小分子候選藥物性質的一個有效的手段。[0004]
【權利要求】
1.一種合成式I所示的3-羥基氧雜環丁烷類化合物的方法，其特徵在於通過如下步驟合成
2.根據權利要求1所述的方法，其特徵在於以式1-1所示的取代丙三醇為原料，與苯甲醛縮合得到化合物1-2，1-2經苄基保護得到化合物1-3，脫苯甲醛得化合物1-4，然後分子內關環得到化合物1-5，最後脫除苄基保護得到目標化合物I。
3.根據權利要求2所述的方法，其中化合物1-2是由取代的丙三醇與苯甲醛在有機溶劑中經酸催化回流5-6h，反應完全後直接濃縮製得，操作簡單，有機溶劑選自苯、甲苯、己烷、庚烷、環己烷、乙苯和鄰二甲苯或其組合；優選甲苯作為反應溶劑；所述的酸催化劑為對甲苯磺酸、分子篩或二氧化矽-氧化鋁，優選對甲苯磺酸做為酸催化劑。
4.根據權利要求2所述的方法，其特徵在於化合物1-3的製備是在鹼性條件下有機溶劑中，用節氯或節溴進行苄基保護製得，或經過mitsunoble反應由節醇製得,該反應中的鹼優選氫化鈉和/或氫氧化鈉。
5.根據權利要求2所述 的方法，化合物1-4的製備是在酸性條件下進行的，所用的酸性條件優選鹽酸水溶液、氯化氫的各種有機溶液或對甲苯磺酸水溶液。
6.根據權利要求2所述的方法，化合物1-5的製備是將化合物1-4溶解在有機溶劑中， 先加1.0當量的鹼，然後加入對甲苯磺醯氯或者甲磺醯氯，完全生成單磺醯基化合物後，再加入1.0當量鹼進行關環得到化合物1-5，所用的有機溶劑優選四氫呋喃，鹼優選正丁基鋰。
7.根據權利要求2所述的方法，目標化合物I的製備是將化合物1-4脫除保護基團R2 所得，催化劑優選是Pd-c。
【文檔編號】C07D305/08GK103554064SQ201310476640
【公開日】2014年2月5日 申請日期:2013年10月14日 優先權日:2013年10月14日
【發明者】朱凱, 劉兆剛, 吳剛 申請人:南京林業大學