一種催眠藥的新多晶型β的製作方法

2023-06-06 22:59:21

專利名稱：一種催眠藥的新多晶型β的製作方法
技術領域：
本發明涉及N-甲基-N- (3- {3- [2-噻吩基羰基]_吡唑-[1，5_ α ]-嘧啶-7-基} 苯基)乙醯胺的多晶型β及其製備方法。本發明還涉及其作為鎮靜-催眠藥、抗焦慮藥、 抗驚厥藥和/或骨骼肌鬆弛藥的用途。
背景技術：
失眠嚴重地影響人們的生活、工作及身心健康。市場對於催眠藥的需求呈現不斷增長的趨勢。目前正在研發的一類新的化合物是非苯二氮卓類。由於這些化合物往往能選擇性地結合體內Y-氨基丁酸(GABA)的α 1受體，從而具有顯著優於傳統催眠藥的治療效果。這類化合物包括N-甲基-N-(3-{3-[2-噻吩基羰基]-吡唑-[1，5- α ]-嘧啶-7-基} 苯基)乙醯胺(以下稱化合物1)，該化合物結構如下
權利要求
1. 一種N-甲基-N-(3-{3-[2-噻吩基羰基]-吡唑-[1，5-α ]-嘧啶-7-基}苯基)乙醯胺的β型多晶型物，其特徵為由差示掃描量熱儀(DSC)測定在190 195°C顯示主吸熱峰，並具有如下晶體參數的單晶X-射線晶體學分析
2.如權利要求1所述的N-甲基-N-(3-{3-[2-噻吩基羰基]-吡唑-[1，5-α]-嘧啶-7-基}苯基)乙醯胺的多晶型β，其特徵為以2Θ度(+/-0.2° Θ)表示的X-射線粉末衍射圖在 6. 2、12. 5、17. 9、18. 9、19. 5,20. 7,25. 4、和 27. 1 處具有特徵峰。
3.權利要求1所述的N-甲基-Ν-(3-{3-[2-噻吩基羰基]-吡唑-[1，5-α]-嘧啶-7-基}苯基)乙醯胺的多晶型β的製備方法，其特徵為包括以下步驟(a)將N-甲基-N-(3-{3_[2-噻吩基羰基]_吡唑_[1，5_α]-嘧啶-7-基}苯基)乙醯胺溶解於溶劑中，其中所述溶劑為乙酸、乙酸水溶液或四氫呋喃水溶液，N-甲基-N-(3-{3_[2-噻吩基羰基]-吡唑-[1，5-α]_嘧啶_7_基}苯基)乙醯胺可以以固體形式直接加至溶劑中，也可以先溶解在少量有機溶劑中再轉移至溶劑中，其中所述的有機溶劑包括二氯甲烷、甲酸和乙酸中的一種或幾種；(b)升高(a)中所述溶液的溫度，以增加溶解在溶劑中的N-甲基-N-(3-{3-[2-噻吩基羰基]-吡唑-[1，5-α]_嘧啶_7_基}苯基)乙醯胺的量；(c)降低(b)所述溶液的溫度，使晶體析出，乾燥並收集晶體。
4.權利要求1所述的N-甲基-N-(3-{3-[2-噻吩基羰基]-吡唑-[1，5-α]-嘧啶-7-基}苯基)乙醯胺的多晶型β的製備方法，其特徵為包括以下步驟(a)將N-甲基-N-(3-{3_[2-噻吩基羰基]_吡唑_[1，5_α ]-嘧啶-7-基}苯基)乙醯胺溶解於溶劑中，其中所述的溶劑為乙酸、乙酸水溶液或四氫呋喃水溶液，N-甲基-N- (3- {3- [2-噻吩基羰基]-吡唑-[1，5- α ]-嘧啶_7_基}苯基)乙醯胺可以以固體形式直接加至溶劑，也可以先溶解在少量有機溶劑中再轉移至溶劑中，其中所述的有機溶劑包括二氯甲烷、甲酸和乙酸中的一種或幾種；(b)升高(a)中所述溶液的溫度，以增加溶解在溶液中的N-甲基-N-(3-{3-[2-噻吩基羰基]-吡唑-[1，5-α]_嘧啶_7_基}苯基)乙醯胺的量；(c)在(b)所述的溶液中加入少量活性碳，活性碳的量為0.01 10mg/ml ；(d)降低(c)所述溶液的溫度，使晶體析出，乾燥並收集晶體。
5.權利要求1所述的N-甲基-N-(3-{3-[2-噻吩基羰基]-吡唑-[1，5-α]-嘧啶-7-基}苯基)乙醯胺的多晶型β的製備方法，其特徵為包括以下步驟(a)將N-甲基-N-(3- {3- [2-噻吩基羰基]-吡唑-[1，5_ α ]-嘧啶_7_基}苯基)乙醯胺溶解於溶劑中，其中所述溶劑包括水、甲酸、乙酸、二氯甲烷和四氫呋喃中的一種或幾種，N-甲基-Ν-(3-{3-[2-噻吩基羰基]-吡唑-[1，5-α]_嘧啶-7-基}苯基)乙醯胺可以以固體形式直接加入溶劑中，也可以先溶解在少量有機溶劑中再轉移到溶劑中，其中所述的有機溶劑包括二氯甲烷、甲酸和乙酸中的一種或幾種；(b)升高(a)中所述溶液的溫度以增加溶解在溶液中的N-甲基-N-(3-{3-[2-噻吩基羰基]-吡唑-[1，5-α]_嘧啶_7_基}苯基)乙醯胺的量；(c)降低(b)所述溶液的溫度，加入多晶型β為晶種；(d)繼續降低(c)所述溶液的溫度，使晶體析出，乾燥並收集晶體。
6.一種藥物組合物，其包括權利要求1所述的N-甲基-N- (3- {3- [2-噻吩基羰基]-吡唑-[1，5-α]_嘧啶-7-基}苯基)乙醯胺的多晶型β和可藥用載體。
7.權利要求6的藥物組合物，其中該組合物可被配成片劑、膠囊、丸劑、顆粒劑、注射液。
8.權利要求6的藥物組合物，其中多晶型β以0.Img至250mg的量以單位劑量形式存在於單位劑型中。
9.權利要求1的N-甲基-N-(3- {3- [2-噻吩基羰基]-吡唑-[1，5- α ]-嘧啶-7-基} 苯基)乙醯胺的多晶型β和權利要求6 8的藥物組合物在製備鎮靜-催眠藥物、抗焦慮藥物、抗驚厥、骨骼肌鬆弛藥物中的用途。
全文摘要
本發明涉及N-甲基-N-(3-{3-[2-噻吩基羰基]-吡唑-[1，5-α]-嘧啶-7-基}苯基)乙醯胺的多晶型β製備方法，本發明還涉及N-甲基-N-(3-{3-[2-噻吩基羰基]-吡唑-[1，5-α]-嘧啶-7-基}苯基)乙醯胺的多晶型β作為鎮靜-催眠藥、抗焦慮藥、抗驚厥藥和/或骨骼肌鬆弛藥的用途。N-甲基-N-(3-{3-[2-噻吩基羰基]-吡唑-[1，5-α]-嘧啶-7-基}苯基)乙醯胺的多晶型β具有製備方法簡單、易操作、能夠高產率地獲得純的樣品，並具有良好的穩定性和顯著的鎮靜-催眠、抗焦慮及骨骼肌鬆弛作用等優點。
文檔編號A61P25/20GK102174048SQ20111005466
公開日2011年9月7日 申請日期2011年3月8日 優先權日2011年3月8日
發明者徐利君, 楊建雲, 肖炳坤, 黃榮清 申請人:中國人民解放軍軍事醫學科學院放射與輻射醫學研究所