長春西汀的精製方法

2023-06-04 16:01:36 1

專利名稱：長春西汀的精製方法
技術領域：
本發明屬於藥物化學領域，涉及一種長春西汀的精製方法。
背景技術：
長春西汀(英文名Vinpocetine)是從長春花中得到的一種天然藥物,屬卩引哚類生物鹼，注射用長春西汀為白色疏鬆塊狀物或粉末。該藥不僅對預防和治療腦動脈硬化症、腦缺血性和出血性中風後遺症以及高血壓、冠心病的高粘血症有效，而且對研究腦血管疾病的病理生理也有重要價值。長春西汀又名阿撲長春胺酸乙酯,長春胺(vincamine)是人們1950年首次從小蔓長春花中分離得到的一種生物鹼。從化學結構上來說，長春胺屬於象牙胺-長春胺類生物鹼，在自然界中普遍存在於夾竹桃科植物中。該類生物鹼中的大多數化合物對細胞增殖及·心腦血管和神經系統功能具有藥理活性，引起了藥物化學家的廣泛興趣，近幾十年來，相繼有許多具有比其母體天然產物更高的生物活性和更小的毒副作用的長春胺衍生物被合成出來；其中最為著名的就是阿樸長春胺酸乙酯，也稱為長春西汀。該化合物系由匈牙利的藥物公司研發並於1978年上市，目前在臨床上用於治療缺血性中風和其他由腦血管病變引起的疾病和預防的一線藥物之一，常用於腦動脈硬化症、腦缺血性和出血性中風後遺症、短暫性腦缺血發作等腦循環障礙性疾病，用於治療循環障礙所誘發的症狀，如失語症、運用不能、記憶力差、認知功能障礙、眩暈和其它腦前庭問題及頭痛等。長春西汀的合成有用化學方法進行全合成的，也有用長春胺進行半合成的，對比兩種合成方法，半合成方法具有合成路線短，收率高，工藝簡單成熟，成本低的優點。本發明的長春西汀的粗品就是利用長春胺進行半合成而得，德國人LSrincz C，SzaszK, Kisfaludy L 於 1976 年在 「Arzneimittel-Forschung」 第 26 卷 IOa 期發表的"Thesynthesis of ethyl apovincaminate〃文獻中，詳細闡述了長春西汀的製備方法。專利文獻中，申請號為91106219. X，名稱為「阿撲長春胺酸乙酯製備的新方法」中，敘述了利用長春胺酸製備長春西汀的方法。申請號為200980137365. 6，名稱為「長春西汀和阿撲長春胺的製備方法」中，敘述了一種從Oppolzer』 s醒起始,製備長春西汀和阿撲長春胺的方法。但是長春西汀水解、脫水、酯化這三個步驟中，由於不能完整轉化，造成長春西汀的純度下降。

發明內容
本發明提供了一種長春西汀的精製方法，目前工藝在水解、脫水、酯化過程中，由於轉化率不高，導致產品中雜質含量高，純度低的弊端。本發明提供了一個工藝簡單，成本低，收率好，純度高的長春西汀的精緻方法
一種長春西汀的精製方法
a.在長春西汀粗品中加入氯代烷烴，加熱至30 60°C溶解，回流，得淡黃色澄清溶液，長春西汀粗品和氯代烷烴的重量比為1 1 5，邊攪拌邊將無水乙醇加入，長春西汀粗品和無水乙醇的重量比為1 5 10，將溫度加熱至40 80°C，回流，得無色澄清溶液，保持溫度，攪拌30-120分鐘，停止加熱；
b.自然冷卻至室溫，攪拌4 12小時後,在-5 15°C中攪拌4 12小時,過濾,得濾餅，用乙醇洗滌，長春西汀粗品和乙醇重量體積比為1 :2，將用乙醇洗滌後的濾餅，晾乾，粉碎，40-50°C真空乾燥2-12小時，即得。所述的氯代烷烴為二氯甲烷、氯仿、四氯化碳或1，2_ 二氯乙烷的一種或兩種以上混合。所述的氯代烷烴的用量，長春西汀粗品和氯代烷烴的重量比為1 :1 3或I :3 5。a步驟中所述的無水乙醇與長春西汀粗品的重量比為5 7 :1或7 10 :1。 b步驟中所述的溶液攪拌溫度為-5 0°C或O 15°C。所述的重量體積比為固體用重量計(g),液體用體積計(ml)。本發明長春西汀粗品製備方法(按常規製備方法，如德國人LSrincz C，SzaszK, Kisfaludy L 於 1976 年在 「Arzneimittel-Forschung」 第 26 卷 IOa 期發表的"Thesynthesis of ethyl apovincaminate〃文獻中公布的長春西汀的製備方法,具體如下)
a.在甲醇、氫氧化鉀溶液中，加入長春胺，其重量比為長春胺甲醇氫氧化鉀=110 40 :1 5，在加熱回流的情況下進行水解，加熱溫度為80 90°C，得長春胺酸；
b.在得到的長春胺酸中加入無水乙醇、濃硫酸，其重量比為長春胺酸無水乙醇濃硫酸=1 20 60 :2 7，在加熱回流條件下進行脫水，加熱溫度為100 105°C，酯化反應12 24小時，得阿撲長春胺酸乙酯溶液，加入質量濃度40%氫氧化鈉溶液調節ph=8 9，加入二氯甲烷進行萃取、乾燥、濃縮、結晶，得到阿撲長春胺酸乙酯粗品，即長春西汀粗品，所述的二氯甲烷與長春胺酸的重量比為2:1 ;所述的濃硫酸為質量濃度80%的濃硫酸。長春西汀的溶劑殘留檢測採用高效氣相色譜(GC)檢測方法
色譜條件採用氫火焰離子化檢測器，以6%氰丙基苯基-94% 二甲基聚矽氧烷DB-624為固定液的毛細管柱30mX0. 32mmX I. 8 μ m為色譜柱，採用程序升溫法初始溫度60°C，維持4min，以30°C /min的速率升溫至150°C，保持2min，載氣量75Kpa，進樣器200°C，檢測器250 0C ο配製取長春西汀約O. 5g，精密稱定，置IOml量瓶中，加入二氧六環使溶解並稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液；分別精密稱取無水乙醇、二氯甲烷各適量，用二氧六環定量稀釋製成每Iml中含無水乙醇約5(^g、二氯甲烷約5Pg的混合溶液，搖勻，作為對照品溶液；
測定法取對照品溶液3μ1注入氣相色譜儀，各色譜峰間的分離度應符合要求。精密量取供試品溶液和對照品溶液各3ml，注入氣相色譜儀，記錄色譜圖，按外標法以峰面積計算。長春西汀的溶劑殘留檢測採用高效氣相色譜(GC)檢測方法
色譜條件採用氫火焰離子化檢測器，以6%氰丙基苯基-94% 二甲基聚矽氧烷DB-624為固定液的毛細管柱30mX0. 32mmX I. 8 μ m為色譜柱，採用程序升溫法初始溫度60°C，維持4min，以30°C /min的速率升溫至150°C，保持2min，載氣量75Kpa，進樣器200°C，檢測器250 0C ο配製取長春西汀約O. 5g，精密稱定，置IOml量瓶中，加入二氧六環使溶解並稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液；分別精密稱取無水乙醇、二氯甲烷各適量，用二氧六環定量稀釋製成每Iml中含無水乙醇約5(^g、二氯甲烷約5Pg的混合溶液，搖勻，作為對照品溶液；
測定法取對照品溶液3μ1注入氣相色譜儀，各色譜峰間的分離度應符合要求。精密量取供試品溶液和對照品溶液各3ml，注入氣相色譜儀，記錄色譜圖，按外標法以峰面積計算。


圖I未經精製的長春西汀液相色譜圖。圖2實施例I的經精製的長春西汀的液相色譜圖。圖3實施例2的經精製的長春西汀的液相色譜圖。
具體實施例方式實施例I
將長春西汀粗品IOOg放置於帶攪拌和回流的三口瓶中，加入二氯甲烷100g，加熱至30°C溶解，回流，得淡黃色澄清溶液，邊攪拌邊將500g無水乙醇投入到反應瓶內的淡黃色澄清溶液中，將溫度加熱至40°C，回流，得無色澄清溶液，保持溫度，攪拌30分鐘，停止加熱，自然冷卻至室溫，攪拌4小時後，溫度控制在-5°C中攪拌4小時，過濾，得到濾餅，用200ml冰的無水乙醇洗滌，收集用乙醇洗滌後的濾餅，晾乾，粉碎，50°C真空乾燥12小時，SP得純度99. 8%的長春西汀，收率75. 2%，並經檢測，有效降低長春西汀雜質含量，如圖2所示或者見表I :
表I HPLC檢測結果
權利要求
1.一種長春西汀的精製方法，其特徵在於 a.在長春西汀粗品中加入氯代烷烴，加熱至30 60°C溶解，回流，得淡黃色澄清溶液，長春西汀粗品和氯代烷烴的重量比為1 1 5，邊攪拌邊將無水乙醇加入，長春西汀粗品和無水乙醇的重量比為1 5 10，將溫度加熱至40 80°C，回流，得無色澄清溶液，保持溫度，攪拌30 120分鐘，停止加熱； b.自然冷卻至室溫，攪拌4 12小時後,在-5 15°C中攪拌4 12小時,過濾,得濾餅，用乙醇洗滌，長春西汀粗品和乙醇重量體積比為1 :2，將用乙醇洗滌後的濾餅，晾乾，粉碎，40-50°C真空乾燥2-12小時，即得。
2.根據權利要求I所述的長春西汀的精製方法，其特徵在於，所述的氯代烷烴為二氯甲烷、氯仿、四氯化碳或1，2_ 二氯乙烷的一種或兩種以上混合。
3.根據權利要求I所述的長春西汀的精製方法，其特徵在於，所述的氯代烷烴的用量長春西汀粗品和氯代烷烴的重量比為1 :1 3或I :3 5。
4.根據權利要求I所述的長春西汀的精製方法，其特徵在於，a步驟中所述的無水乙醇為長春西汀粗品的重量比為5 7 :1或7 10 :1。
5.根據權利要求I所述的長春西汀的精製方法，其特徵在於，b步驟中所述的溶液攪拌溫度為-5 (TC或O 15°C。
全文摘要
本發明涉及長春西汀的精製方法，目前工藝在水解、脫水、酯化過程中，由於轉化率不高，導致產品中雜質含量高，純度低，在長春西汀粗品中加入氯代烷烴，加熱溶解，回流，得淡黃色澄清溶液，邊攪拌邊將無水乙醇加入，加熱，回流，得無色澄清溶液，保持溫度，攪拌，停止加熱;自然冷卻至室溫，攪拌，過濾，用冰的無水乙醇洗滌後，晾乾，粉碎，真空乾燥，即得，本發明工藝簡單，成本低，收率好，純度高。
文檔編號C07D461/00GK102952128SQ20121042269
公開日2013年3月6日 申請日期2012年10月30日 優先權日2012年10月30日
發明者李銳, 孫衛東, 張勝華 申請人:河南中帥醫藥科技發展有限公司