製備5-氮雜螺[2.4]庚烷-6-甲酸及其衍生物的方法

2023-06-04 04:53:06 1

製備5-氮雜螺[2.4]庚烷-6-甲酸及其衍生物的方法
【專利摘要】本發明一般而言涉及製備5-氮雜螺[2.4]庚烷-6-甲酸及其衍生物的改良方法，其是在合成生物活性分子，尤其是在合成C型肝炎病毒NS5A抑制劑中有用的中間體。具體而言，本發明涉及製備式(Ia)、(Ib)和(Ic)化合物的方法和中間體。
【專利說明】製備5-氮雜螺[2.4]庚烷-6-甲酸及其衍生物的方法
[0001]相關申請
[0002]本申請要求2011年5月18日提交的美國臨時申請編號61/487，436的權益。上述申請的全部教導引入本文作為參考。
【技術領域】
[0003]一般而言，本發明涉及製備5-氮雜螺[2.4]庚烷-6-甲酸及其衍生物的改良方法，其是在合成生物活性分子，尤其是在合成C型肝炎病毒NS5A抑制劑中有用的中間體。
[0004]發明背景
[0005]已經發現，5-氮雜螺[2.4]庚烷-6-甲酸或者4-螺環丙基脯氨酸及其衍生物是在製備用於治療HCV感染的藥物中有用的中間體(例如，參見:W02009/102325A1、W02010/099527A1和W02010/132601A1)。一般而言，4-螺環丙基脯氨酸衍生物的製備涉及使用通過Simmon-Smith反應產生的金屬卡賓體或其不同的變體(例如Et2Zn/ClCH21、Et2Zn/CH2I2/CF3C00H)對4-環外亞甲基取代的脯氨酸化合物進行處理。該反應經歷不完全的轉化，因此產率低且難以純化。該方法還經常需要使用過量的極度空氣敏感和高度易燃的試劑Et2Zn,其難以處理且產生巨大的火災危險。這些目前的方法不適合大規模的合成。急需開發製備4-螺環丙基脯氨酸衍生物的實用合成方法。
[0006]發明概述
[0007]本發明提供了製備式(I)化合物的方法:
[0008]
【權利要求】
1.製備式(I)化合物的方法:
2.如權利要求1所述的方法，其中步驟(c)的二滷代卡賓是由三滷代乙酸鹽任選地在滷化物鹽或相轉移催化劑存在下經熱分解產生；且用於步驟(d)的還原加氫脫滷反應的條件包括還原性自由基條件或單電子轉移條件。
3.如權利要求1或2所述的方法，其中R是氫、任選被取代的烷基或任選被取代的芳基。
4.如權利要求1或2所述的方法，其中PG是-C(O)-OR。
5.如權利要求1或2所述的方法，其中R是氫、甲基、苄基、叔丁基或苯基；PG是氫、Boc或Cbz ;且X在任何情況下獨立地是氫或溴，且兩個X基團中至少一個是溴。
6.如權利要求1或2所述的方法，其中步驟(c)包括將式(IV)化合物的環外烯族雙鍵的二滷代卡賓環化，得到式(V)化合物的二滷代的環丙烷基團，且步驟(d)包括式(V)化合物的還原加氫脫滷反應。
7.如權利要求1所述的方法，其中二滷代卡賓是由三滷代乙酸鹽任選地在滷化物或相轉移催化劑存在下經熱分解產生。
8.如權利要求1所述的方法，其中二滷代卡賓是由三氯乙酸鈉或三溴乙酸鈉在溴化季銨鹽或氯化季銨鹽的存在下經熱分解產生。
9.如權利要求1所述的方法，其中步驟⑷包括將式(V)化合物與還原性自由基試劑或單電子試劑反應。
10.如權利要求9所述的方法，其中還原性自由基試劑是錫烷、矽烷、硫化物或低化合價的磷試劑，在自由基引發劑的存在下。
11.如權利要求10所述的方法，其中還原性自由基試劑是三(三甲基矽烷基)矽烷或次磷酸(H3PO2)。
【文檔編號】A61K31/215GK103687489SQ201280035469
【公開日】2014年3月26日 申請日期:2012年5月17日 優先權日:2011年5月18日
【發明者】Y-L·邱, 彭小文, I·J·金, 曹暉, D·唐, Y·S·奧, G·王, G·徐 申請人:埃南塔製藥公司