2‑氨基‑3，5‑二氯‑1‑（2‑（4‑溴苯基）‑2‑氧代乙基）溴化吡啶鎓的製作方法

2023-05-28 07:15:01 2

本發明涉及有機物合成領域，特別涉及一種2-氨基-3，5-二氯-1-（2-（4-溴苯基）-2-氧代乙基）溴化吡啶鎓的製備方法。

（二）

背景技術：

2-氨基-3，5-二氯-1-（2-（4-溴苯基）-2-氧代乙基）溴化吡啶鎓是有機合成的重要中間體，主要用於生產醫藥中間體中氮茚衍生物，香豆素衍生物及香料等方面。中氮茚衍生物顯示出廣譜的生物活性，用於被設計和合成抑制人法尼基轉移酶的取代的吲嗪-3-基（苯基）甲酮。最近，類似的吲嗪已經獲得專利，用於治療癌症、心血管疾病和退行性關節疾病如骨關節炎或椎關節炎。抑制機制涉及鹼性成纖維細胞生長因子和白三烯產生。已知其它取代的吲嗪-3-基（苯基）甲酮抑制涉及感染性疾病的MPtpA / MPtpB磷酸酶。 此外被三甲氧基苯基單元取代的吲哚嗪顯示有效的抗有絲分裂和抗增殖活性。香豆素衍生物類藥物是一類口服抗凝藥物。它們的共同結構是4-羥基香豆素。同時，雙香豆素還可以用於對付鼠害。當初人們在牧場牲畜因抗凝作用導致內出血致死的過程中發現的雙香豆素，意識到了這一類物質的抗凝作用，引起了之後對香豆素類藥物的研究和合成，從而為醫學界提供了多一種重要的凝血藥物。本產品有很大的價值，但其合成困難，市場價格昂貴，缺少文獻及相關專利報導。

（三）

技術實現要素：

本發明為了彌補現有技術的缺陷，提供了一種能夠應用於實驗室及工業化合成的2-氨基-3，5-二氯-1-（2-（4-溴苯基）-2-氧代乙基）溴化吡啶鎓的製備方法。

本發明是通過如下技術方案實現的：

一種2-氨基-3，5-二氯-1-（2-（4-溴苯基）-2-氧代乙基）溴化吡啶鎓的製備方法，其特徵在於：包括以下步驟：

苯乙酮溶解在溶劑中，與液溴按比例在-20-40℃ 下反應，經2~8小時製得2,4-二溴苯乙酮，在溶劑中，與2-氨基-3，5-二氯吡啶在0-80℃反應3-15小時，反應結束，冷至室溫，乙酸乙酯萃取、水和飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉乾燥、旋轉蒸發濃縮後得2-氨基-3，5-二氯-1-（2-（4-溴苯基）-2-氧代乙基）溴化吡啶鎓粗產品，該粗產品經重結晶得純品。

苯乙酮與液溴比例為1：2—1：8。

2,4-二溴苯乙酮與2-氨基-3，5-二氯吡啶比例為1：1—1：5。

製備2,4-二溴苯乙酮的反應溶劑為乙酸乙酯、乙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、四氫呋喃中的任一種。

製備2-氨基-3，5-二氯-1-（2-（4-溴苯基）-2-氧代乙基）溴化吡啶鎓的反應溶劑為乙酸乙酯、乙醇、N,N-二甲基甲醯胺、二氯甲烷、三氯甲烷中的任一種。

粗產品用正己烷：乙酸乙酯體積比為1：1~1:3的的混合溶液重結晶得純品。

本發明2-氨基-3，5-二氯-1-（2-（4-溴苯基）-2-氧代乙基）溴化吡啶鎓的合成工藝及合成步驟如下：

本發明的有益效果為：

本發明的反應原料比較易得，價格合理，反應條件溫和，易於操作，易於控制，後處理簡單，且產品質量穩定，純度高。

（四）具體實施方式

實施例1

600mmol（72.0g）苯乙酮,溶於500mL二氯甲烷，在0℃下滴入2mol液溴(320g)，滴完攪拌3小時。反應結束減壓蒸餾除去溶劑得到2,4-二溴苯乙酮。加入1000 mLN,N-二甲基甲醯胺，攪拌溶解。加入2mol 2-氨基-3，5-二氯吡啶(326g)，50℃反應10小時，反應結束，冷至室溫，加入600 mL水和500 mL乙酸乙酯萃取，分出有機相，水相用乙酸乙酯萃取（3×500 mL），合併有機相，用水洗滌（2×150 mL），200 mL飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮後得2-氨基-3，5-二氯-1-（2-（4-溴苯基）-2-氧代乙基）溴化吡啶鎓粗產品，該粗產品經正己烷：乙酸乙酯=1：1（體積比）的混合溶液重結晶得純品234.1g，產率88.5%。

實施例2

600mmol（72g）苯乙酮,溶於1000mL乙腈。在0℃下滴入2mol液溴(320g)。然後在20℃下反應6小時，反應結束旋轉蒸發除去乙腈得到2,4-二溴苯乙酮。加入1200 mL二氯甲烷，加入4mol 2-氨基-3，5-二氯吡啶（652g），30℃反應15小時，反應結束，冷至室溫，加入600 mL水和800 mL乙酸乙酯萃取，分出有機相，水相用乙酸乙酯萃取（3×600 mL），合併有機相，用水洗滌（2×250 mL），200 mL飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮後得2-氨基-3，5-二氯-1-（2-（4-溴苯基）-2-氧代乙基）溴化吡啶鎓粗產品，該粗產品經正己烷：乙酸乙酯=1：2（體積比）的混合溶液重結晶得純品237.1g，產率89.6%。

實施例3

60mmol(7.2g)苯乙酮,溶於250ml三氯甲烷。在20℃下滴入480mmol(76.8g)液溴。在20℃下反應5小時，反應結束旋轉蒸發除去溶劑，加入120 mL乙腈，300mmol(48.9g)2-氨基-3，5-二氯吡啶10℃下反應8小時。反應結束，加入60 mL水和60 mL乙酸乙酯萃取，分出有機相，水相用乙酸乙酯萃取（4×20 mL），合併有機相，用水洗滌（2×50 mL），100 mL飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮後得2-氨基-3，5-二氯-1-（2-（4-溴苯基）-2-氧代乙基）溴化吡啶鎓粗產品，該粗產品經正己烷：乙酸乙酯=1：1（體積比）的混合溶液重結晶得純品24.13g，產率91.2%。

實施例4

1mol（120g）苯乙酮溶於1000ml四氫呋喃,在10℃下滴入8mol（1280g）液溴，10℃下反應0.5小時，反應結束旋轉蒸發除去溶劑，加入1200 mL三氯甲烷，加入3mol(489g)2-氨基-3，5-二氯吡啶，40℃下反應6小時，反應結束，冷至室溫，加入300 mL水和800 mL乙酸乙酯萃取，分出有機相，水相用乙酸乙酯萃取（4×400 mL），合併有機相，用水洗滌（2×400 mL），400 mL飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮後得2-氨基-3，5-二氯-1-（2-（4-溴苯基）-2-氧代乙基）溴化吡啶鎓粗產品，該粗產品經正己烷：乙酸乙酯=1：3（體積比）的混合溶液重結晶得純品399.06g，產率90.5%。

實施例5

100mmol（12g）苯乙酮溶解於200ml氯仿,10℃下滴入300mmol（48g）液溴，40℃下反應2小時，反應結束旋轉蒸發除去溶劑，加入60mL乙腈和100mmol(16.3g)2-氨基-3，5-二氯吡啶，50℃反應3小時，反應結束，冷至室溫，加入30mL水和40mL乙酸乙酯萃取，分出有機相，水相用乙酸乙酯萃取（3×20mL），合併有機相，用水洗滌（2×50 mL），10mL飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮後得2-氨基-3，5-二氯-1-（2-（4-溴苯基）-2-氧代乙基）溴化吡啶鎓粗產品，該粗產品經正己烷：乙酸乙酯=1：1（體積比）的混合溶液重結晶得純品38.9g產率88.3%。除說明書所述技術特徵外，其餘技術特徵均為本領域技術人員已知技術。