用於治療病毒感染的組合物和方法
2023-05-27 22:27:51 1
用於治療病毒感染的組合物和方法
【專利摘要】本公開內容提供了用於治療病毒感染的組合物和方法。如本文所述，所述組合物和方法基於對包含與非離子型表面活性劑囊泡(NISV)聯合之滅活病毒的免疫原性組合物的研發。在某些實施方案中，所述組合物中存在的所述抗原的至少一部分與所述NISV物理結合。在某些實施方案中，將所述組合物凍幹並且隨後在儲存一段時間後再水化。在某些實施方案中，所述再水化的組合物與沒有所述NISV的其它等同組合物相比呈現出更大的效價。在某些實施方案中，在再水化之前將所述凍幹組合物貯藏在超過8℃的溫度下。在某些實施方案中，所述再水化的組合物與沒有所述NISV且在再水化之前也曾儲存在超過8℃溫度下的其它等價組合物相比呈現出更大的效價。在某些實施方案中，從已獲批的疫苗獲取所述抗原並且抗原的施用劑量低於所述已獲批疫苗的標準人劑量。
【專利說明】用於治療病毒感染的組合物和方法
[0001]相關申請的交叉引用
[0002] 本申請要求2012年1月12日提交的美國臨時申請序列號61/585, 971的權益，其 內容通過引用整體併入本文。
【背景技術】
[0003]許多病毒感染引起嚴重健康問題並可能最終導致受感染個體的死亡。用於針對這 樣的病毒感染接種疫苗的一種策略包括滅活（或者"殺死"）之前有毒的病毒並將它施用至 個體。然後，免疫系統可以在之後識別該傳染源的有毒形式並能夠通過中和該傳染源或者 通過破壞已被該傳染源感染的細胞而進行應答。已經研發了數種這樣的滅活疫苗，例如用 於脊髓灰質炎病毒、狂犬病毒和A肝的。
[0004]脊髓灰質炎病毒感染可能導致不會涉及中樞神經系統的輕微疾病。然而，在由脊 髓灰質炎感染引起的大多數疾病中，脊髓灰質炎病毒可進入受感染個體的中樞神經系統， 在那裡其感染並破壞運動神經元，並可能導致肌無力和急性弛緩性癱瘓。狂犬病毒感染在 溫血動物中引起急性腦炎，如果不在嚴重症狀發作之前給予治療，其通常是致命的。A肝 是由A肝病毒（HAV)引起的嚴重肝病，該病毒是一種主要通過糞口途徑在人之間傳播的病 毒。A肝可引起包括疲勞、發熱、腹痛、黃疸等的症狀，可能持續長達6個月。
[0005]目前已有數種滅活的脊髓灰質炎、狂犬病和A肝疫苗獲得批准並且已成功降低了 感染的發生率。然而，所有疫苗（包括滅活抗原疫苗）都隨著時間損失效價，並且效價損失 的速率是溫度依賴的。因此，已經建立了冷鏈系統來確保疫苗保持效價，其通過將疫苗儲存 在冷藏條件（大多數情況下2至8°C之間）下直至使用。建立用於疫苗儲存和配送的冷鏈 是重大工作並且維護困難。還很顯然的是，即使盡了最大努力，出於許多原因，冷鏈並不總 是如預期那樣起作用，例如：維護不當或過時的冷藏設備、導致設備故障的電力中斷、不嚴 格遵守冷鏈程序和監控不足。結果是冷鏈中的疫苗經常遭受溫度偏移（即溫度處於目標範 圍之外）。
[0006]儘管滅活的脊髓灰質炎、狂犬病和A肝疫苗已經成功降低了全世界範圍內的疾病 發生率，但是本領域依然需要當暴露於高溫時穩定並且保持效價的改進疫苗。
[0007]發明概述
[0008]本公開內容提供了用於治療感染（例如由脊髓灰質炎病毒、狂犬病病毒和/或甲 肝病毒引起的那些感染）的組合物和方法。如本文所述，所述組合物和方法基於對包含與 非離子型表面活性劑囊泡（NISV)組合之滅活病毒的免疫原性組合物的研發。在某些實施 方案中，所述組合物中存在的所述抗原的至少一部分與所述NISV物理結合。在某些實施方 案中，將所述組合物凍幹並且隨後在儲存一段時間後再水化。在某些實施方案中，再水化的 組合物與沒有所述NISV的其它等價組合物相比呈現出更大的效價。在某些實施方案中，在 再水化之前將所述凍幹組合物儲存在超過8 °C的溫度下。在某些實施方案中，所述再水化的 組合物與沒有所述NISV且在再水化之前也曾儲存在超過8°C的溫度下的其它等價組合物 相比呈現出更大的效價。在某些實施方案中，從已獲批的疫苗獲取所述抗原並且抗原的施 用劑量低於所述已獲批疫苗的標準人劑量。
[0009]定義
[0010] 貫穿本公開內容採用的若干術語在以下段落中進行定義。
[0011] 本文所使用的術語"抗原"或"病毒抗原"是指含有可被抗體識別的一種或更多種 表位的物質。在某些實施方案中，抗原可以是病毒。術語"抗原"尤其涵蓋滅活的但是之前 有毒力的病毒。在某些實施方案中，抗原可以是"免疫原"。
[0012] 本文所使用的術語"免疫應答"是指在動物中引發的應答。免疫應答可以指細胞 免疫、體液免疫或者可以包括兩者。免疫應答還可以限於免疫系統的一部分。例如，在某些 實施方案中，免疫原性組合物可以誘導增強的IFNY應答。在某些實施方案中，免疫原性組 合物可以誘導黏膜IgA應答（例如在鼻和/或直腸衝洗液中所測量的）。在某些實施方案 中，免疫原性組合物可以誘導全身性IgG應答（例如在血清中所測量的）。
[0013]本文所使用的術語"免疫原性"意指能夠在宿主動物中針對非宿主實體（例如病 毒抗原）產生免疫應答。在某些實施方案中，這種免疫應答形成了由疫苗引發的針對特定 感染性生物（例如病毒）的保護性免疫的基礎。
[0014]本文所使用的術語"治療有效量"是指足以在被治療對象中顯示有意義之益處的 量。免疫原性組合物的治療有效量可根據如下因素變化：期望的生物學終點、組合物性質、 施用途徑、被治療對象的健康、體型和/或年齡等。
[0015]本文所使用的術語"治療"是指為了減輕、緩解、改變、改善、改進或影響疾病、疾 病的一種或更多種症狀或者患病傾向而向具有疾病、疾病症狀或患病傾向的對象施用組合 物。在某些實施方案中，術語"治療"是指給對象接種疫苗。
[0016]某些實施方案的詳述
[0017]本公開內容提供了用於治療感染（例如被脊髓灰質炎病毒、狂犬病病毒和/或甲 肝病毒感染）的組合物和方法。如本文所述，所述組合物和方法基於對包含與非離子型表 面活性劑囊泡（NISV)組合之滅活病毒的免疫原性組合物的研發。在某些實施方案中，所述 組合物中存在的所述抗原的至少一部分與所述NISV物理結合。在某些實施方案中，將所述 組合物凍幹並且隨後在儲存一段時間後再水化。在某些實施方案中，再水化的組合物與沒 有所述NISV的其它等價組合物相比呈現出更大的效價。在某些實施方案中，在再水化之前 將所述凍幹組合物儲存在超過8°C的溫度下。在某些實施方案中，所述再水化的組合物與沒 有所述NISV且在再水化之前也曾儲存在超過8°C的溫度下的其它等價組合物相比呈現出 更大的效價。在某些實施方案中，從已獲批的疫苗中獲取所述抗原並且抗原的施用劑量低 於所述已獲批疫苗的標準人劑量。
[0018] I.滅活的抗原
[0019]在一些實施方案中，本公開內容的組合物和方法可以與已獲得批准的或研發中的 疫苗中包含的一種或更多種抗原一起使用。在某些實施方案中，滅活的是指完全被殺死的 病毒。表1為用於脊髓灰質炎、狂犬病和A肝感染的已獲得批准的或研發中的疫苗的非限 制性列表。
[0020] [表1]
[0021]
【權利要求】
1. 一種熱穩定的凍幹免疫原性組合物，其包含： 滅活病毒抗原；和 囊泡，其包含非離子型表面活性劑。
2. 權利要求1所述的組合物，其中所述組合物包含滅活脊髓灰質炎病毒、滅活狂犬病 毒、滅活A肝病毒或其組合。
3. 權利要求1或2所述的組合物，其中所述非離子型表面活性劑為酯連接表面活性劑。
4. 權利要求3所述的組合物，其中所述非離子型表面活性劑為甘油酯。
5. 權利要求3所述的組合物，其中所述非離子型表面活性劑為1-單棕櫚酸甘油。
6. 權利要求1或2所述的組合物，其中所述非離子型表面活性劑為醚連接表面活性劑。
7. 權利要求6所述的組合物，其中所述非離子型表面活性劑為二醇或甘油的單醚。
8. 權利要求6所述的組合物，其中所述非離子型表面活性劑為1-單鯨蠟基甘油醚或二 甘醇鯨蠟基醚。
9. 權利要求1或2所述的組合物，其中所述囊泡還包含離子型兩親物。
10. 權利要求9所述的組合物，其中所述離子型兩親物為鏈烷酸或鏈烯酸。
11. 權利要求9所述的組合物，其中所述離子型兩親物為磷酸酯。
12. 權利要求9所述的組合物，其中所述離子型兩親物為二鯨蠟基磷酸酯、磷脂酸或磷 脂醯絲氨酸。
13. 權利要求9所述的組合物，其中所述離子型兩親物為硫酸單酯。
14. 權利要求9所述的組合物，其中所述離子型兩親物為鯨蠟基硫酸酯。
15. 權利要求1或2所述的組合物，其中所述囊泡還包含類固醇。
16. 權利要求15所述的組合物，其中所述類固醇為膽固醇。
17. 權利要求1或2所述的組合物，其中所述囊泡包含1-單棕櫚酸甘油、二鯨蠟基磷酸 酯和膽固醇。
18. 前述權利要求中任一項所述的組合物，其中所述病毒的至少一部分與所述囊泡結 合。
19. 前述權利要求中任一項所述的組合物，其中所述病毒包封在所述囊泡的水性核心 內。
20. -種治療遭受來自病毒感染之感染或者有此風險之個體的方法，所述方法包括： 提供權利要求1至19或28至39中任一項的組合物，其中所述組合物已在超過8°C的 溫度下儲存了一段時間； 用水溶液將所述組合物再水化；以及 向所述個體施用治療有效量的再水化組合物。
21. 權利要求20所述的方法，其中所述個體遭受來自脊髓灰質炎病毒、狂犬病毒、A肝 病毒或其組合的感染或者有此風險。
22. 權利要求20所述的方法，其中所述組合物已在超過25°C的溫度下儲存了一段時 間。
23. 權利要求20所述的方法，其中所述組合物已在超過30°C的溫度下儲存了一段時 間。
24. 權利要求20所述的方法，其中所述組合物已在超過35°C的溫度下儲存了一段時 間。
25. 權利要求20至24中任一項所述的方法，其中通過肌內注射施用所述組合物。
26. 權利要求20至24中任一項所述的方法，其中通過皮下注射施用所述組合物。
27. 權利要求20所述的組合物，其中所述組合物在個體中引起的第一水平的免疫應 答，所述第一水平的免疫應答高於由第二組合物引起的第二水平的免疫應答，所述第二組 合物包含所述抗原但缺少所述囊泡。
28. 權利要求1至19中任一項所述的組合物，其中所述組合物通過包括以下步驟的方 法製備： 將包含所述非離子型表面活性劑的脂質熔化以產生熔融脂質； 將所述熔融脂質與包含所述病毒抗原的水溶液組合；以及 使所得產物均質化，其中以在所述所得產物中實現至少約5mg/ml脂質濃度的相對量 和體積來組合所述熔融脂質和水溶液。
29. 權利要求28所述的組合物，其中以在所述所得產物中實現範圍為約5mg/ml至約 100mg/ml脂質濃度的相對量和體積來組合所述熔融脂質和水溶液。
30. -種包含滅活病毒抗原和囊泡的組合物，其中所述囊泡由包含非離子型表面活性 劑的脂質構成並且所述組合物通過包括以下步驟的方法製備： 將所述脂質熔化以產生熔融脂質； 將所述熔融脂質與包含所述滅活病毒抗原的水溶液組合；以及 使所得產物均質化，其中以在所述所得產物中實現至少約5mg/ml脂質濃度的相對量 和體積來組合所述熔融脂質和水溶液。
31. 權利要求30所述的組合物，其中以在所述所得產物中實現範圍為約5mg/ml至約 100mg/ml脂質濃度的相對量和體積來組合所述熔融脂質和水溶液。
32. 權利要求30或31所述的組合物，其中將所述熔融脂質添加至包含所述滅活病毒抗 原的所述水溶液中。
33. 權利要求30或31所述的組合物，其中將包含所述滅活病毒抗原的所述水溶液添加 至所述熔融脂質中。
34. 權利要求1至19或28至33中任一項所述的組合物，其中通過包括以乾燥形式儲 存所述組合物的方法製備了所述組合物。
35. 權利要求34所述的組合物，其中乾燥形式的所述組合物未曾儲存在控溫條件下。
36. 權利要求34所述的組合物，其中乾燥形式的所述組合物曾儲存在至少暫時超過 8 °C的溫度下。
37. 權利要求34所述的組合物，其中乾燥形式的所述組合物曾儲存在至少暫時超過 15°C的溫度下。
38. 權利要求34所述的組合物，其中乾燥形式的所述組合物曾儲存在至少暫時超過 20°C的溫度下。
39. 權利要求34所述的組合物，其中乾燥形式的所述組合物曾儲存在至少暫時超過 25 °C的溫度下。
40. -種製備包含滅活病毒抗原和囊泡之組合物的方法，其中脂質囊泡由包含非離子 型表面活性劑的脂質構成，所述方法包括： 將所述脂質熔化以產生熔融脂質； 將所述熔融脂質與包含所述滅活病毒抗原的水溶液組合；以及 使所得產物均質化，其中以在所述所得產物中實現至少約5mg/ml脂質濃度的相對量 和體積來組合所述熔融脂質和水溶液。
41. 權利要求40所述的方法，其中以在所述所得產物中實現範圍為約5mg/ml至約 100mg/ml脂質濃度的相對量和體積來組合所述熔融脂質和水溶液。
42. 權利要求40或41所述的方法，其中將所述熔融脂質添加至包含所述滅活病毒抗原 的所述水溶液中。
43. 權利要求36或37所述的方法，其中將包含所述滅活病毒抗原的所述水溶液添加至 所述熔融脂質中。
【文檔編號】A61K47/24GK104302323SQ201380009711
【公開日】2015年1月21日 申請日期:2013年1月11日 優先權日:2012年1月12日
【發明者】大衛·E·安德森 申請人:變異生物技術公司