苯磺醯胺類hdac抑制劑的合成及其在抗腫瘤方面的應用的製作方法

2023-06-05 02:02:01

苯磺醯胺類hdac抑制劑的合成及其在抗腫瘤方面的應用的製作方法
【專利摘要】本發明涉及一種以對甲苯磺醯氯和鄰硝基苯胺為原料合成苯磺醯胺類HDACs抑制劑的化學方法，該方法包括如下步驟：(1)對甲苯磺醯胺化合物的合成：由對甲苯磺醯氯與鄰硝基苯胺在吡啶作溶劑下高溫縮合得到。(2)伯胺化合物的合成：在AIBN的作用下通過NBS對苯環的甲基進行溴代，使用疊氮鈉將其轉化為疊氮化物，然後在三苯基膦作用下水解為伯胺化合物。(3)氨基化合物的合成：在CDI作用下將3-羥甲基吡啶與伯胺化合物縮合得到含有磺醯胺的硝基化合物，使用氯化亞錫對硝基化合物進行還原得到氨基化合物。活性實驗表明，該類化合物具有與陽性藥物MS-275相當的抗腫瘤細胞增殖作用，有開發成為抗腫瘤藥物的潛力。
【專利說明】苯磺醯胺類HDAC抑制劑的合成及其在抗腫瘤方面的應用
【技術領域】:
[0001]本發明屬於藥物合成領域，涉及一種苯磺醯胺類組蛋白去乙醯化酶抑制劑的化學合成方法及其在抗腫瘤方面的應用。
【背景技術】:
[0002]組蛋白去乙醯化酶(Histone deacetylase, HDACs)是近些年研究較多的腫瘤相關的分子靶標之一，與腫瘤發生、發展和轉移以及腫瘤組織的新生血管生成密切相關。組蛋白去乙醯化酶抑制劑(Histone deacetylase inhibitors, HDACIs)是以HDACs為祀點而開發的抗腫瘤藥物，它們能引起細胞周期的阻斷和腫瘤細胞選擇性的凋亡，在體外和動物體內都具有明顯抗腫瘤作用。迄今為止，已有兩個HDACs抑制劑(SAHA和FK228)被美國食品藥品監督管理局(FDA)批准用於治療皮膚T細胞淋巴瘤。因此，開發高效、低毒、選擇性強的HDACs抑制劑已成為抗腫瘤藥物的重要研究領域之一。
[0003]苯甲醯胺類化合物MS-275是一種高效的亞型選擇性HDACs抑制劑，目前該藥物正在美國進行白血病及實體瘤的臨床II期研究。在MS-275的功能區中苯甲醯胺對於鋅離子結合發揮了重要作用，對功能區的改造也逐漸引起了藥物化學學家的重視，但目前還沒有發現關於將苯甲醯胺替換成苯磺醯胺類化合物的合成及其應用的報導。

【發明內容】
:
[0004]本發明的目的是提供以對甲苯磺醯氯和鄰硝基苯胺為原料合成的一種苯磺醯胺類化合物。
[0005]本發明的另一個目的是提供苯磺醯胺化合物的化學合成方法，以及其在抗腫瘤方面的應用。
[0006]本發明的苯磺醯胺類化合物結構如下所示:
[0007]
【權利要求】
1.化合物結構如下式所示
2.權利要求1所述化合物的合成方法，其特徵在於該方法包括如下步驟: (1)對甲苯磺醯胺化合物的合成: 由對甲苯磺醯氯與鄰硝基苯胺在吡啶作溶劑下高溫縮合得到。其中鄰硝基苯胺與對甲苯磺醯氯的摩爾比為1.0:1.0。 (2)伯胺化合物的合成: 在AIBN的作用下通過NBS對苯環的甲基進行溴代，使用疊氮鈉將其轉化為疊氮化物，然後在三苯基膦作用下水解為伯胺化合物。其中THF和水的體積比為10:1 ;疊氮化合物與三苯基膦的摩爾比為1.0:1.1。 (3)氨基化合物的合成: 在CDI作用下將3-羥甲基吡啶與伯胺化合物縮合得到含有磺醯胺的硝基化合物，使用氯化亞錫對硝基化合物進行還原得到氨基化合物。其中伯胺化合物、吡啶乙醇、CD1、DBU及三乙胺的摩爾比分別為:1.0:1.0:1.0:1.1:1.1 ;硝基化合物與SnCl22H20及乙酸銨的摩爾比分別為:1.0:5.9:10.4。
3.權利要求1所述的化合物在製備研發抗腫瘤藥物中的用途。
【文檔編號】C07D213/30GK103664751SQ201310396192
【公開日】2014年3月26日 申請日期:2013年8月30日 優先權日:2013年8月30日
【發明者】李德海, 欒業鵬, 朱天驕, 顧謙群, 張振沛 申請人:中國海洋大學