一種工業化的埃索美拉唑鈉鹽的精製方法

2023-06-05 10:22:41 1

專利名稱：一種工業化的埃索美拉唑鈉鹽的精製方法
技術領域：
本發明屬於醫藥技術領域並涉及一種工業化的埃索美拉唑鈉鹽(式 1)的精製方法，埃索美拉唑鈉鹽是很有效的治療諸如胃潰瘍、十二指腸潰瘍和反流性食管炎病症的潰瘍治療藥物。
背景技術：
奧美拉唑，化學名5-甲氧基-2-[[ (4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基] 亞璜醯胺基]-IH-苯並咪唑，是一種廣為熟知的胃壁細胞質子泵抑制劑，能特異性地抑制胃壁細胞頂膜構成的分泌性微管和胞漿內的管狀泡上的H+，K+ -ATP酶，從而抑制胃酸的分泌。奧美拉唑是亞碸類的手性化合物，硫原子是其立構中心，奧美拉唑是其兩個單對映異構體R-奧美拉唑和S-奧美拉唑的外消旋混合物。後者具有一般名稱埃索美拉唑。埃索美拉唑，S卩外消旋奧美拉唑的左旋同分異構體，是很有效地治療諸如胃潰瘍、 十二指腸潰瘍和反流性食管炎的病症的潰瘍治療試劑，受肝代謝作用較小，與奧美拉唑外消旋物相比施加更小副作用。奧美拉唑的單對映異構體的鹽及其製備公開於WO 94/27988， 這些化合物具有改進的藥代動力學和代謝性質，得到改進的治療譜，如低度的個體間變異等。埃索美拉唑鈉鹽有市售商品用於靜脈內給藥，其在胃食管反流病(GERD)的治療中表現了突出的改進。固態形式的消旋體和對映體的物理化學性質顯著不同。中性形式的消旋體奧美拉唑是很好的結晶化合物，但是中性的埃索美拉唑常為半固體，因此藥學上可應用形式的埃索美拉唑是其鎂鹽(W0 98/54171)，其是比中性形式更好的結晶。它的製備可通過好的埃索美拉唑的鉀鹽結晶作為中間體來有效實現。不同於鎂鹽，埃索美拉唑鈉鹽在水中有極好的溶解度，因此，可注射形式的奧美拉唑使用鈉鹽。高純度的消旋體奧美拉唑鈉鹽可簡單的從非常純的中性形式製備，但是埃索美拉唑鈉鹽採用同樣的方法卻不易得到。從非常純的鉀鹽通過直接再沉澱的製備方法非常適合於製備鎂鹽，但是這種方法因為鈉鹽的溶解度更好而不能用於製備鈉鹽，其中必須涉及將該鈉鹽再酸化製備中性中間體，但這樣易於產生新雜質，因為奧美拉唑在酸性條件下不穩定且極易發生變色。
權利要求
1.一種工業化的埃索美拉唑鈉鹽的精製方法，其特徵在於將埃索美拉唑鈉鹽懸浮於加熱的不良溶劑A中，緩慢加入良溶劑B，趁熱過濾得澄清溶液，冷卻至室溫，析出白色固體後過濾，以所加比例的A與B的混合液洗滌，真空乾燥即得。
2.根據權利要求1所述的精製方法，不良溶劑A選自乙腈、丙酮、四氫呋喃、乙酸乙酯、 甲基叔丁基醚、異丙醚中的一種或幾種的混合溶液。
3.根據權利要求2所述的精製方法，不良溶劑A優選為乙酸乙酯和甲基叔丁基醚中的一種或兩種的混合溶液。
4.根據權利要求1所述的精製方法，良溶劑B選自甲醇、乙醇、異丙醇中的一種或兩種的混合溶液。
5.根據權利要求4所述的精製方法，良溶劑B優選乙醇。
6.根據權利要求1所述的精製方法，加入的溶劑B與溶劑A的體積比為1:1 1 :10。
7.根據權利要求6所述的精製方法，加入的溶劑B與溶劑A的體積比優選為1:4 1 6。
8.根據權利要求1所述的精製方法，加熱的溶劑A的加熱溫度是45°C至該溶劑的沸點ο
全文摘要
本發明涉及一種工業化的埃索美拉唑鈉鹽的精製方法。其主要特徵是將埃索美拉唑鈉鹽懸浮於1～10倍量熱的不良溶劑中，緩慢加入0.5～1.5倍量的甲醇或乙醇等良溶劑，趁熱過濾得澄清溶液，冷卻至室溫，待固體析出後過濾，洗滌，真空乾燥即得。本方法操作簡便，可有效除去埃索美拉唑鈉鹽粗品中含有的無機雜質和有機雜質，包括過氧化物碸雜質和R-奧美拉唑雜質。使用該方法精製的埃索美拉唑鈉鹽，含量可達99.5%以上，單個雜質小於0.1%。
文檔編號C07D401/12GK102351847SQ20111028069
公開日2012年2月15日 申請日期2011年9月21日 優先權日2011年9月21日
發明者史為龍, 徐曉霞, 晁陽, 閔濤, 陳敏, 陳雷 申請人:南京優科生物醫藥有限公司, 南京優科生物醫藥研究有限公司, 南京新港醫藥有限公司