2－氯甲基－6－甲基苯甲酸酯的合成的製作方法

2023-06-27 04:57:51 5

專利名稱：2－氯甲基－6－甲基苯甲酸酯的合成的製作方法
2-滷代烷基苯甲酸衍生物用作活性藥物成分合成的結構單元。出於多種原因，可以預期用於具有儲存穩定性的化合物，它們可以以簡單方式另外製備和純化。這些原因例如包括保證穩定的品質、缺乏對材料進行頻繁檢查以記錄產品品質、缺乏冷藏儲存和/或冷藏運輸的必要條件、生產工廠的易遷移性以及所用容器的簡單清潔。
2-溴甲基-6-甲基苯甲酸酯(A1和A2)是已知的，例如從WO 00/64888(R＝iBu(A1))和WO 00/64876(R＝Me(A2))中已知。這些化合物在室溫下不具有儲存穩定性，因為它們自發環化形成內酯(B)，並且在該過程中，如眾所周知的那樣，產生致突變的副產物烷基溴。
因此，這些熱不穩定的物質在工業規模的應用伴隨有職業衛生的風險、困難以及額外的費用。
除了其它用途，2-溴甲基-6-甲基苯甲酸酯作為製備PPAR激動劑的原料是令人感興趣的，例如如WO 00/64888、WO 00/64876和WO 03/020269中所述。這裡應當特別提及的是式(C)化合物
其中，R是H、C1-C12-烷基、C3-C8-環烷基、C6-C12-芳基、C1-C4-烷基-C6-C12-芳基或C5-C10-雜芳基，其中在烷基和環烷基中，一個或多個CH2-基團可被-O替換，烷基、環烷基和芳基可被滷素取代，Y是-(CH2)3-、1，3-亞苯基、1，3-環己烷二基；R′是H、F、Br、CF3、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、苯基；R″是H、(C1-C6)-烷基、(C1-C3)-烷基苯基、(C5-C6)-環烷基、苯基、CF3。
優選其中苯環在間位或對位被R′取代的式(C)化合物。
因此，本發明的目的是發現一種沒有上述缺點的比(A1)和(A2)更穩定的化合物。另外，甚至當由粗品來製備所述化合物所得的純度是不足夠的時，與式(A1)和(A2)化合物相比，它們應當是可以被純化的。
這可以通過下述式(I)化合物來實現。
本發明提供了式(I)化合物 其中，R是H、C1-C12-烷基、C3-C8-環烷基、C6-C12-芳基、C1-C4-烷基-C6-C12-芳基或C5-C10-雜芳基，並且在烷基和環烷基中，一個或多個CH2-基團可以被-O-替換，並且烷基、環烷基和芳基可以被滷素取代。
優選如下定義的式(I)化合物其中，R是C1-C8烷基、C3-C6-環烷基或C1-C4-烷基-C6-C12-芳基，它們中的每個可任選被滷素取代且其中一個或兩個CH2-基團可以被-O-替換。
特別優選如下定義的式(I)化合物其中，R是C1-C6烷基或C1-C4-烷基-C6-C12-芳基，它們中的每個可任選被滷素取代且其中一個CH2-基團可以被-O-替換。
非常特別優選如下定義的式(I)化合物其中，R是甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基、苯基、2-甲氧基乙基或苄基。
烷基可以是支鏈或直鏈的。滷素是Cl、Br、I，優選是Cl。在本文中，雜芳基指含有1至4個選自N、O、S的相同或不同雜原子的5-至10-元芳香環，例如吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、呋喃、噻吩、噁唑、異噁唑、噻唑、異噻唑、三唑、四唑、三嗪、四嗪，優選是吡咯、咪唑、噁唑、噻唑和吡啶。
本發明還提供了製備式(I.)化合物的方法， 其中，R是H、C1-C12-烷基、C3-C8-環烷基、C6-C12-芳基、C1-C4-烷基-C6-C12-芳基或C5-C10-雜芳基，並且在烷基和環烷基中，一個或多個CH2-基團可以被-O-替換，且烷基、環烷基和芳基可以被滷素取代，該方法包括使式(II)二甲基苯甲酸酯
其中R如上定義，與氯化劑如磺醯氯、N-氯琥珀醯亞胺(NCS)、1，3-二氯-5，5--二甲基乙內醯胺(NDDH)或三氯異氰尿酸[Org Process Research Development 2002，6，384-393]在惰性溶劑如CCl4、氯苯或者在沒有溶劑存在下於高於40℃的溫度下反應，然後任選純化。
優選於60-90℃進行反應，雖然在低於40℃的溫度下觀察到芳香環氯化。純化優選經蒸餾或經矽膠過濾進行。
如果式(I)氯化合物完全通過內酯(B)的開環氯化，則式(I)氯化合物僅僅是沒有效率地獲得，因為內酯結構非常穩定。另外，2-氯甲基苯甲酸衍生物出人意料地可以蒸餾，可以通過該方法以極好的化學純度進行分離，並且在儲存過程中不會自發反應形成內酯。
為了增加該分子結構單元在進一步合成(例如給出PPAR激動劑(C))中的反應活性，式(I)氯化合物向更反應活性的溴或碘化合物的轉化同樣是有利的。然而，這些化合物具有在介紹中所提及的「技術」缺陷。氯向溴或碘化合物的轉化在惰性溶劑中用鹼金屬滷化物進行，優選在回流丙酮中用溴化鈉或碘化鈉進行。或者，滷素轉移作用和進一步的合成還可以以單罐法用催化量或化學計算量的烷基滷(基於所用的氯化合物)來進行。
本發明還提供了製備式(C)化合物的方法，
其中，R是H、C1-C12-烷基、C3-C8-環烷基、C6-C12-芳基、C1-C4-烷基-C6-C12-芳基或C5-C10-雜芳基，其中在烷基和環烷基中，一個或多個CH2基團可以被-O-替換，並且烷基、環烷基和芳基可以被滷素取代，Y 是-(CH2)3-、1，3-亞苯基、1，3-環己烷二基；R′是H、F、Br、CF3、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、苯基；R″是H、(C1-C6)-烷基、(C1-C3)-烷基-苯基、(C5-C6)-環烷基、苯基、CF3；該方法包括使式(C1)化合物 其中Y、R′和R″各自如上定義，與式(I)化合物於-78至+50℃、優選-30至+20℃的溫度下在甲苯、NMP或其它質子惰性溶劑中和在適宜鹼、優選叔丁醇鉀的存在下反應， 其中R如上定義，接著進行萃取處理以及任選將終產物結晶。
式(I)化合物由於與相應的溴化合物相比具有高穩定性因而是引人注意的。當比較2-溴甲基-6-甲基苯甲酸甲酯與類似的氯化合物的穩定性時，可以得出下述結論2-氯甲基-6-甲基苯甲酸甲酯可以在66-77℃/0.1mbar下蒸餾而沒有分解，而僅高於120℃的底層溫度即顯著導致內酯形成。在室溫下，它可以溫度儲存數個月以上。2-溴甲基-6-甲基苯甲酸甲酯的儲藏穩定性與之明顯不同。在室溫下，溴化合物的含量在幾天之內迅速下降，在一周之內由92.6％下降至81.0％，在兩周之內下降至67.8％，在兩個月之內下降至7.8％。同時內酯含量在一周後由1.9％升至13.9％，在兩個月內升至89.5％。
非限制性地引用下述實施例實施例12-氯甲基-6-甲基苯甲酸甲酯的合成首先將11.9g 2，6-二甲基苯甲酸甲酯加入在室溫下與8.2g磺醯氯和40mg AIBN混合的50ml氯苯中。混合物於60-90℃攪拌2小時，然後將混合物與80ml飽和NaHCO3溶液混合。相分離後，有機相用100ml 10％的Na2SO3溶液洗滌，有機相經硫酸鎂乾燥，真空蒸除氯苯。獲得15.5g無色液體。高真空蒸餾產物(0.1mbar，66-77℃)。產量10.2g(理論值的71％；95.2面積％)。
實施例22-氯甲基-6-甲基苯甲酸異丙酯的合成首先將19.2g 2，6-二甲基苯甲酸異丙酯加入在室溫下與13.3g N-氯琥珀醯亞胺和200mg AIBN混合的100ml四氯化碳中。混合物於回流加熱3小時。在混合物冷卻後，將其抽濾並將琥珀醯亞胺用20ml四氯化碳洗滌。合併濾液並真空蒸除四氯化碳。獲得21.8g無色液體。高真空蒸餾產物(0.05mbar，94-97℃)。產量13.9g(理論值的61％；93.62面積％)。
實施例32-氯甲基-6-甲基苯甲酸-2-甲氧基-乙酯的合成於室溫將10.4g 2，6-二甲基苯甲酸-2-甲氧基-乙酯與5.4g磺醯氯和40mg AIBN混合。混合物於60-90℃攪拌1-2小時。然後將混合物與20ml水混合，相分離，有機相經硫酸鎂乾燥。高真空蒸餾產物(0.02mbar，95-103℃)。產量6.4g(理論值的66％；91.8面積％)。
實施例42-氯甲基-6-甲基苯甲酸苄酯的合成首先將12.0g 2，6-二甲基苯甲酸苄酯加入在室溫下與5.4g磺醯氯和40mg AIBN混合的50ml四氯化碳中。混合物於回流攪拌4-5小時。然後將混合物與40ml飽和NaHCO3溶液混合。相分離後，有機相用50ml 10％亞硫酸鈉溶液洗滌，有機相經硫酸鎂乾燥。將含有產物的溶液經矽膠過濾，並再次用20ml四氯化碳洗滌。真空蒸除溶劑後，所得產物為亮黃色油狀物。產量8.0g(理論值的73％；88.4面積％)。
實施例52-甲基-6-[3-(2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-丙氧基甲基]-苯甲酸於室溫將4.8g 2-氯甲基-6-甲基苯甲酸甲酯溶於250ml丙酮中，與35g碘化鈉混合。混合物於回流加熱6小時。然後於0℃真空除去溶劑。殘餘物經LC-MS分析(2-碘甲基-6-甲基苯甲酸甲酯的87.7面積％)並溶於20ml甲苯中。於-20℃歷經10分鐘將該溶液滴加至5.0g 3-(2-苯基噁唑-4-基甲氧基)-丙-1-醇、4.8g叔丁醇鉀和30ml甲苯的混合物中。然後，混合物於-20℃攪拌6小時，用100ml水稀釋，棄去水相。有機相與40ml NMP和10ml 32％氫氧化鈉溶液混合，在水分離器上於回流加熱8小時。然後，將混合物與100ml水混合併用MTB-醚萃取兩次，每次25ml。水相用5ml乙酸酸化，用乙酸乙酯萃取兩次，每次50ml。相分離後，有機相經硫酸鎂乾燥，真空除去溶劑。在二異丙醚中結晶後，獲得4.2g 2-甲基-6-[3-(2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-丙氧基甲基]-苯甲酸(理論值的50％，99.2HPLC面積％)。
權利要求
1.式(I)化合物 其中，R 是H、C1-C12-烷基、C3-C8-環烷基、C6-C12-芳基、C1-C4-烷基-C6-C12-芳基或C5-C10-雜芳基，並且在烷基和環烷基中，一個或多個CH2-基團可以被-O-替換，並且烷基、環烷基和芳基可以被滷素取代。
2.權利要求1中所要求的式(I)化合物，其中R 是C1-C8烷基、C3-C6-環烷基或C1-C4-烷基-C6-C12-芳基，它們中的每個可任選被滷素取代且其中一個或兩個CH2-基團可以被-O-替換。
3.權利要求1或2中所要求的式(I)化合物，其中R 是C1-C6烷基或C1-C4-烷基-C6-C12-芳基，它們中的每個可任選被滷素取代且其中一個CH2-基團可以被-O-替換。
4.權利要求1至3中所要求的式(I)化合物，其中R 是甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基、苯基、2-甲氧基乙基或苄基。
5.製備權利要求1至4中所要求的式(I)化合物的方法，該方法包括使式(II)二甲基苯甲酸酯 其中R如上定義，與氯化劑在惰性溶劑或者在沒有溶劑存在下於高於40℃的溫度下反應，然後任選純化。
6.製備式(C)化合物的方法， 其中，R 是H、C1-C12-烷基、C3-C8-環烷基、C6-C12-芳基、C1-C4-烷基-C6-C12-芳基或C5-C10-雜芳基，其中在烷基和環烷基中，一個或多個CH2基團可以被-O-替換，並且烷基、環烷基和芳基可以被滷素取代，Y 是-(CH2)3-、1，3-亞苯基、1，3-環己烷二基；R′是H、F、Br、CF3、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、苯基；R″是H、(C1-C6)-烷基、(C1-C3)-烷基-苯基、(C5-C6)-環烷基、苯基、CF3；該方法包括使式(C1)化合物 其中Y、R′和R″各自如上定義，與式(I)化合物於-78至+50℃的溫度下在甲苯、NMP或其它質子惰性溶劑中和在適宜鹼的存在下反應， 其中R如上定義，接著進行萃取處理以及任選將終產物結晶。
7.權利要求6中所要求的製備式(C)化合物的方法，其中苯環被R′在間位或對位取代。
8.權利要求1至4中所要求的式(I)化合物在製備具有通式(C)的PPAR激動劑中的用途。
全文摘要
本發明涉及製備式(I)化合物的方法，其中R表示H、任選被滷素取代的烷基、環烷基、芳基、烷基－芳基或雜芳基，並且在烷基和環烷基中至少一個CH
文檔編號C07D263/32GK1759092SQ200480006246
公開日2006年4月12日 申請日期2004年3月12日 優先權日2003年3月25日
發明者C-J·邁爾, T·梅岑廷, J·格雷澤爾, R·比克爾, J·馬內羅 申請人:塞諾菲-安萬特德國有限公司