L-丙氨酸衍生物的製作方法

2023-06-18 06:14:01 2

/>，其中R5a和R5e各自獨立為滷素或(C1-C3)烷基。2.權利要求1的化合物，其中Y為N且"----"不存在。3.權利要求1的化合物，其中Y為C。4.權利要求1的化合物，其中Y為C且"----"為鍵。5.權利要求1的化合物，其中在式I中下式基團formulaseeoriginaldocumentpage4其中X如權利要求1定義。6.權利要求1的化合物，其中在式I中下式基團R。formulaseeoriginaldocumentpage4formulaseeoriginaldocumentpage5;其中R3a、R3b、R3c和R3d各自獨立為H、滷素、(d-C3)烷基或(C廣C3)烷氧基。7.前迷權利要求中任一項的化合物，其中在式I中下式基團formulaseeoriginaldocumentpage5為:formulaseeoriginaldocumentpage5其中R3b、R3c和R3d各自獨立為H、滷素、(C廣C3)烷基或(d-C3)烷絲。8.前述權利要求中任一項的化合物，其中X為O。9.權利要求1-7中任一項的化合物，其中X為N-R"其中R!為formulaseeoriginaldocumentpage5選自芳烷基或雜芳烷基的任選取代的基團或為A&'或Ryiz^;其中Rx、Ry、Z!和Z2如權利要求1定義且"一"表示連接點。10.權利要求1-7中任一項的化合物，其中X為N-R!且R！為formulaseeoriginaldocumentpage5,其中Rx和&如權利要求1定義且"一"表示連接點。11.權利要求IO的化合物，其中Z,不存在且Rx為選自以下的任選取代的基團(C!-C0烷基、(C3-C6)環烷基、(C3-C6)環烷基(d-C4)亞烷基、芳基或雜芳基。12.權利要求1-7中任一項的化合物，其中X為N-R!且R!為Ry^，其中Ry和Z2如權利要求1定義且"^"表示連接點。13..權利要求12的化合物，其中Z2不存在且Ry為選自以下的任選取代的基團(d-C4)烷基、(C廣CO烷氧基、(CrC6)環烷基、(C3-C6)環烷基(d-C6)亞烷基、芳基或雜芳基。14.權利要求1-7中任一項的化合物，其中X為N-R且R為選自以下的任選取代的基團((VC6)環烷基、(C3-C6)環烷基(d-C6)亞烷基、芳基、雜芳基、芳烷基和雜芳烷基。15.權利要求14的化合物，其中Ri為任選取代的芳烷基。16.前述權利要求中任一項的化合物，其中R2a和R2b各自獨立為H、卣素、(C廣C3)烷基或(d-C3)烷氧基。17.前述權利要求中任一項的化合物，其中Rs為下式基團其中R5a為氯或(d-C3)烷基；且Rse為H、氯或(C!-C3)烷基；和"—「"表示連接點。18.權利要求18的化合物，其中Rsa和Rse均為氯。19.前迷權利要求中任一項的化合物，其中R4為H。20.前述權利要求中任一項的化合物，但所述化合物不為3-[1'-0^乙醯基甘氨醯基)-1',2',3',6'-四氫-3,4'-聯吡啶-6-基]-N-(2,6-二氯苯甲醯基)-L-丙氨酸；和N-(2,6-二氯苯甲醯基)-3-(5-[4-(苯基磺醯基)哌嗪-l-基]吡啶-2-基)-L-丙氨酸。21.—種化合物，所述化合物選自1.N-(2,6-二氯苯曱醯基)-3-[l'-(曱基磺醯基)-l'，2'，3',6'-四氫-3，4'-聯吡啶-6-基]-L-丙氨酸；2.^(2,6-二氯苯甲醯基)-3-[1'-(丙基磺醯基)-1',2',3',6'-四氫-3,4'-聯吡啶-6-基]-L-丙氨酸；3.N-(2,6-二氯苯甲醯基)-3-[1'-(2-噻吩基磺醯基)-l',2',3',6'-四氫-3,4'-聯吡啶-6-基]-L-丙氨酸；4.>1-(2,6-二氯苯曱醯基)-3-{1'-[(1-羥基環丙基)|^]-1',2',3',6'-四氫-3,4'-聯吡啶-6-基}七-丙氨酸；5.N-(2,6-二氯苯甲醯基)-3-[1'-(3-氟苯甲醯基)-l',2'，3',6'-四氫-3,4'-聯吡啶-6-基]丄-丙氨酸；6.N-(2,6-二氯苯甲醯基)-3-[l'-(4-氟苄基)-r,2',3'，6'-四氫-3，4'-聯吡啶-6-基卜L-丙氨酸；7.3-(l'-千基-r,2',3'，6'-四氫-3,4'-聯吡啶-6-基)-N-(2,6-二氯苯曱醯基)-L-丙氨酸；8.N-(2,6-二氯苯甲醯基)-3-[r-(4-曱基苄基)-l',2',3',6'-四氫-3,4'誦聯吡啶-6-基]-L-丙氨酸；9.3-[l'-(4-氰基千基)-l',2'，3',6'-四氫-3，4'-聯吡啶-6-基]-N-(2,6-二氯苯甲醯基)-L-丙氨酸；10.3-[l'-(4-氯千基)-r,2',3',6'-四氫-3,4'-聯吡啶-6-基]-N-(2,6-二氯苯曱醯基)-L-丙氨酸；113-(5-{4-[(千氧基)羰基]哌嗪-l-基}吡啶-2-基)-N-(2,6-二氯苯甲醯基)-L-丙氨酸；12.3-[^-(3-氯-4-氟苄基)-^,2',3',6'-四氫-3,4'-聯吡啶-6-基]-N-(2，6-二氯苯曱醯基)-L-丙氨酸；13.3-[1'-(2,1-苯並異嗨唑-3-基羰基)-1',2',3',6'-四氫-3,4'-聯吡啶畫6-基]-N-(2,6-二氯苯曱醯基)-L-丙氨酸；14.N-(2,6-二氯苯曱醯基)-3-[l'-(喹啉-4-基羰基)-r,2',3',6'-四氫-3,4'-聯吡啶-6-基]丄-丙氨酸；15.N-(2，6-二氯苯甲醯基)-3-0'-[(2,5-二曱基-3-噻呤基)羰基]-1',2'，3'，6'-四氫-3,4'-聯吡啶-6-基}丄-丙氨酸；16.3-[1'-(4-氰基-2-甲氧基苯甲跣基)-r,2',3',6'-四氫-3,4'-聯吡啶-6-基]-N-(2,6-二氯苯甲醯基)-L-丙氨酸；17.3-[1'-(1^苯並咪唑-2-基羰基)-1',2',3',6'-四氫-3,4'-聯吡啶-6-基]-N-(2，6-二氯苯甲醯基)-L-丙氨酸；18.N-(2,6-二氯苯甲酖基)-3-{1'-[(2-甲氧基吡啶-3-基)羰基]-1',2',3',6'-四氫-3,4'-聯吡啶-6-基}丄-丙氨酸；19.N-(2，6-二氯苯曱醯基)-3-[l'-(2,5-二氟苄基)-l',2',3',6'-四氫-3,4'-聯吡啶-6-基]七-丙氨酸；20.N-(2,6-二氯苯甲醯基)-3-(5-[4-(4-氟苯基)哌嗪-l-基]吡啶誦2-基)-L-丙氨酸；21.3-[5-(4-環戊基哌嗪-l-基)吡啶-2-基]-N-(2，6-二氯苯曱跣基)-L-丙氨酸；22.^(2,6-二氯苯甲醯基)-3-{1'-[4-(甲基磺醯基)苄基]-1',2',3',6'-四氬-3,4'-聯吡啶-6-基)-L-丙氨酸；23.N-(2,6-二氯苯甲醯基)-3-[r-(4-曱氧基苄基)-l'，2',3',6'-四氫-3,4'-聯吡啶-6-基]丄-丙氨酸；24.N-(2,6-二氯苯甲醯基)-3-(l'-{4-[(二曱基M)羰基]苄基〉-l',2',3',6'-四氫-3，4'-聯吡啶-6-基)-L-丙氨酸；25.3-{1'-[4-(^羰基)千基]-1',2',3',6'-四氫-3，4'-聯吡啶-6-基)-N-(2，6-二氯苯甲醯基)-L-丙氨酸；和26.^(2,6-二氯苯曱醯基)-3-[1'-(4-氟-3-甲基苯甲醯基)-1',2',3',6'-四氫-3,4'-聯吡啶-6-基]-L-丙氨酸；或其藥學上可接受的鹽、前藥或水合物。22.—種藥物組合物，所述藥物組合物包含權利要求1-21中任一項的式I化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥或水合物以及藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。23.—種藥品，所述藥品包含權利要求1-21中任一項的式I化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥或水合物以及其他用於聯合治療癌症的抗癌藥。24.用作藥物的權利要求1-21中任一項的式I化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥或水合物。25.權利要求1-21中任一項的式I化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥或水合物，所述化合物為用於治療病理性血管生成疾病、血栓形成、冠心病、動A:M更化、動脈粥樣力更化、腫瘤、骨質疏+>症、炎症、自身免疫性疾病或感染的整聯蛋白抑制劑。26.—種治療由a5bl介導的疾病或病症的方法，所述方法包括給予需要此等治療的患者如權利要求1-21中任一項定義的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥或水合物。27.—種治療需要此等治療的溫血動物所患癌症的方法，所迷方法包括給予所述動物有效量的如權利要求1-21中任一項定義的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥或水合物。28.—種製備權利要求1的式(I)化合物的方法，所迷方法包括方法(a)對於製備其中Y為C且"--"為鍵的式I化合物，在合適的催化劑存在下將式VI化合物或其酯formulaseeoriginaldocumentpage9VI其中X、R2a、R2b、R2e、m和n如權利要求l定義，但如需要可對任何官能團進行保護，與式VII化合物偶合formulaseeoriginaldocumentpage10其中A!、A2、A3、A4、R3a、R3b、R3c、R3d、R4和R5如權利要求l定義，但如需要可對任何官能團進行保護，且Lg為離去基團；或者方法(b)對於製備其中X為NR!且&為式RxS(0)2-基團的式I化合物，在鹼存在下，使式Ia的式I化合物formulaseeoriginaldocumentpage10其中A、A2、A3、A4、R2a、R2b、R2c、R3a、R3b、R3c、R3d、R4、R5、X、Y、m和n如權利要求l定義，但如需要可對任何官能團進行保護，與式VIII化合物反應0formulaseeoriginaldocumentpage10其中Rx如權利要求1定義，但如需要可對任何官能團進行保護，且Lg]為離去基團；或者方法(c)對於製備其中X為NR!且為式RyC(O)-基團的式I化合物，在鹼存在下將如方法(b)中定義的式la的式I化合物與式IX化合物或其活性衍生物偶合RyCOOHIX其中Ry如權利要求1定義，但如需要可對任何官能團進行保護,或者方法(d)對於製備其中式I化合物中"-一"不存在的式I化合物，將其中"--"為鍵的式I化合物還原；或者方法(e)將式X化合物formulaseeoriginaldocumentpage11其中Ai、A2、A3、A}、R2a、R2b、R2c、R3a、R3b、R3c、R3d、^4、X、Y、m和n如權利要求l定義，但如需要可對任何官能團進行保護，與式XI化合物或其活性衍生物偶合R5COOHXI其中Rs如權利要求1定義，但如需要可對任何官能團進行保護；或者方法(f)對於製備其中X為NR且R為任選取代的(d-C6)烷基、(C3-C6)環烷基、雜環烷基、(CrC6)環烷基(CrC6)烷基、雜環烷基(C廣C6)烷基、芳烷基或雜芳烷基的式I化合物，在鹼存在下將如方法(b)中定義的式Ia的式I化合物與式XII化合物反應其中R1為任選取代的(CVC6)烷基、(C3-C。環烷基、雜環烷基、(C3-C6)環烷基(C廣C6)烷基、雜環烷基(C廣C6)烷基、芳烷基或雜芳烷基且Lg2為離去基團；或者方法(g)對於製備其中X為NR!且R4為式R，HNC(0)-基團的式I化合物，將如方法(b)中定義的式Ia的式I化合物與式XIII的異氰酸酯反應R，N=C(0)formulaseeoriginaldocumentpage12其中R，如權利要求1定義，但如需要可對任何官能團進行保護；或者方法(h)對於製備其中X為NR!且&為芳基或雜芳基的式I化合物，在合適的催化劑存在下將如方法(b)中定義的式Ia的式I化合物與芳基或雜芳基硼酸或其酯偶合；或者方法(i)對於製備其中Y為C且"---"為鍵的式I化合物，在合適的催化劑存在下將式XIV化合物formulaseeoriginaldocumentpage12其中X、R2a、R2b、R2e、m和n如前定義，但如需要可對任何官能團進行保護，Lg為離去基團，與式XV化合物或其酯偶合formulaseeoriginaldocumentpage12其中A!、A2、A3、A4、R3a、R3b、R3e、R3d、&和115如前定義，但如需要可對任何官能團進行保護，且Lg為離去基團；或者方法(j)對於製備其中Y為N的式I化合物，在合適的過渡金屬催化劑和鹼存在下，將如方法(a)中定義的式VII化合物與式XVI化合物反應formulaseeoriginaldocumentpage13XVI其中X、R2a、R2b、R2e、m和n如前定義，但如需要可對任何官能團進行保護；且此後，如需要(以任何順序)(i)將式I化合物轉化為其他的式I化合物；(ii)除去任何保護基；和(iii)形成式I化合物的藥學上可接受的鹽。29.—種化合物，所述化合物選自如權利要求28定義的式VII、X和XV化合物或其鹽。全文摘要本發明涉及抑制a5b1功能的化合物，其製備方法，包含作為活性成分的這些化合物的藥物組合物，涉及其作為藥物的用途以及其在製備用於治療溫血動物如人所患疾病(例如用於治療實體瘤)的藥物中的用途，所述疾病具有顯著的血管生成或血管成分。本發明還涉及抑制a5b1並還表現出適當相對於其他整聯蛋白具有選擇性的化合物。文檔編號C07D401/04GK101360736SQ200680051150公開日2009年2月4日申請日期2006年11月22日優先權日2005年11月23日發明者J·G·克特爾申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司