二環化合物衍生物及其作為acc抑制劑的用途的製作方法
2023-06-08 20:13:31 2
專利名稱：二環化合物衍生物及其作為acc抑制劑的用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及具有抑制こ醯輔酶A羧化酶(acetyl-CoA carboxylase)(本發明說明書中，有時縮寫為ACC)作用的ニ環化合物，其適用於預防或治療肥胖、糖尿病、高血壓、高脂血症、心衰、糖尿病併發症、代謝症候群、肌肉減少症(sarcopenia)、癌症等。
背景技術：
ACC為將こ醯輔酶A轉化為丙ニ酸單醯輔酶A(Malonyl-CoA)並催化脂肪酸代謝中的速率決定性反應的酶。丙ニ酸單醯輔酶A(由ACC催化反應產生)基於肉鹼棕櫚醯轉移酶-1 (carnitine palmitoyl transferase-1 (CPT-1))反饋抑制而抑制線粒體內的脂肪酸氧化。因此，ACC在控制肝與骨骼肌中的碳水化合物及脂肪酸之間的使用平衡中以及在控 制肝、骨骼肌及脂肪組織中的胰島素敏感性中起到重要作用。由ACC抑制作用造成的丙ニ酸單醯輔酶A水平減少，會促使脂肪酸氧化增加、降低肝中富含甘油三酯(TG)的脂蛋白(VLDL)的分泌、調控胰臟的胰島素分泌，並且，改善肝、骨骼肌及脂肪組織內的胰島素敏感性。此外，長期給予具有ACC抑制作用的化合物，可通過促進脂肪酸氧化及抑制脂肪酸的從頭合成(de novo synthesis)，而顯著減少肝及脂肪組織的TG含量，且在服用低脂飲食的肥胖測試受試者中選擇性減少體脂肪。因此，具有ACC抑制作用的化合物極適用於預防或治療代謝症候群、肥胖、高血壓、糖尿病、與動脈粥樣硬化相關的心血管疾病等。另一方面，已有報導(AnalyticalSciences (1994), 10 (I), pagesl7_23)提出下列
化合物。
權利要求
1.式(I)所示的化合物或其鹽:
2.式(I)所示的化合物或其鹽
3.權利要求1所述的化合物或其鹽，其中，R1為(1)式-COR2所示的基團，其中，R2為(a)C1^ 燒基；(b)C1^燒氧基；(C)任選被Cu烷基單-或二 -取代的氨基；或(2)任選被I至3個選自滷素原子和Cu烷基的取代基取代的5-元芳族雜環基。
4.權利要求1所述的化合物或其鹽，其中，R3為任選被I至3個滷素原子取代的C^6烷基，或任選被I至5個滷素原子或I至5個Cu烷基取代的C3_6環烷基。
5.權利要求1所述的化合物或其鹽，其中，R4為氫原子；R6為任選被I至3個選自滷素原子和C3_6環烷基的取代基取代的CV6烷基；以及 X為O或CH2。
6.權利要求1所述的化合物或其鹽，其中，環A為氮雜環丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、 8-氮雜二環[3. 2.1]辛烷或環己烷。
7.權利要求1所述的化合物或其鹽，其中，環P為嗝唑、噻唑、呋喃、吡唑或1，2，3-三唑。
8.權利要求1所述的化合物或其鹽，其中，環Q為苯、吡啶或環己-1，3-二烯，其各自任選進一步被I至3個滷素原子取代。
9.權利要求1所述的化合物或其鹽，其中，環P與環Q縮合形成下式所示的稠合環
10.N-[(lS)-2-({l-[6-(環丙基甲氧基)-1,3-苯並I 惡唑-2-基]哌啶_4_基}氧基甲基乙基]乙醯胺或其鹽。
11.N-[(lS)-2-({l-[5-(環丙基甲氧基)-1，3_苯並胃惡唑-2-基]哌啶_4_基}氧基甲基乙基]乙醯胺或其鹽。
12.N-[ (IS) -3- {1-[6-(環丙基甲氧基)-1, 3-苯並喝唑_2_基]哌啶-4-基} -1-甲基丙基]乙醯胺或其鹽。
13.N-[(lS)-2-({l-[6-(2-環丙基乙氧基)-1，3_苯並*1唑-2-基]哌啶_4_基}氧基甲基乙基]乙醯胺或其鹽。
14.藥物，其包含權利要求1所述的化合物或其鹽。
15.權利要求14所述的藥物，其為乙醯輔酶A羧化酶抑制劑。
16.權利要求14所述的藥物，其為肥胖、糖尿病、高血壓、高脂血症、心衰、糖尿病併發症、代謝症候群、肌肉減少症或癌症的預防劑或治療劑。
17.預防或治療哺乳動物的肥胖、糖尿病、高血壓、高脂血症、心衰、糖尿病併發症、代謝症候群、肌肉減少症或癌症的方法，該方法包括將有效量的權利要求1所述的化合物或其鹽給予至該哺乳動物。
18.權利要求1所述的化合物或其鹽在製備肥胖、糖尿病、高血壓、高脂血症、心衰、糖尿病併發症、代謝症候群、肌肉減少症或癌症的預防劑或治療劑中的用途。
全文摘要
本發明提供具有ACC抑制作用的化合物，其作為肥胖、糖尿病、高血壓、高脂血症、心衰、糖尿病併發症、代謝症候群、肌肉減少症、癌症等的預防劑或治療劑，且具有優異的效力。本發明涉及式(I)所示的化合物，其中，各符號為如說明書中所定義。
文檔編號A61P3/00GK103025716SQ201180031899
公開日2013年4月3日 申請日期2011年4月26日 優先權日2010年4月27日
發明者山下徹, 鎌田信, 廣瀬英喜, 村上正鷹, 藤本卓也, 池田善一, 安間常雄, 藤森鬱男, 溝尻亮, 湯川智也 申請人:武田藥品工業株式會社