N-(吡嗪-2-基羰基)-l-苯丙氨酸的製備方法

2023-06-08 22:36:41 2

專利名稱：N-(吡嗪-2-基羰基)-l-苯丙氨酸的製備方法
技術領域：
本發明為一種硼替佐米中間體的製備方法，特別是涉及一種收率高，環境汙染少， 適合工業化生產的硼替佐米中間體的製備方法。
背景技術：
硼替佐米(bortezomib)由美國麻薩諸塞州坎布裡奇(Cambridge)的Millennium 製藥公司研發，硼替佐米是第一個二肽硼酸類蛋白酶體抑制劑，可逆性的與^S蛋白酶體結合，阻斷蛋白的降解，防止腫瘤細胞的惡性增殖。主要用於治療多發性骨髓瘤。其化學名為[(1R)_3-甲基-1_[[(2S)-1-氧-3-苯基-2-[(吡嗪羰基)氨基]丙基]氨基]丁基]-硼酸。於2003年5月在美國上市，2005年9月在中國上市。硼替佐米由(lR)-(Q-菔烷二醇-1-氨基(三氟乙酸鹽)-3-甲基丁烷-1-硼酸酯與N-(吡嗪-2-基羰基)-L-苯丙氨酸縮合而成。N-(吡嗪-2-基羰基)-L-苯丙氨酸的合成方法有兩種專利W02009036281和文獻^Tetrahedron. 2009，65，7105-7108分別報導了其合成。專利W02009036281描述了 N_(吡嗪_2_基羰基)_L_苯丙氨酸的合成L_苯丙氨酸經醯氯化，酯化反應，生成結構式為11的化合物，化合物11在縮合劑的存在下與吡嗪-2-甲酸縮合生成結構式為12的化合物。化合物12經水解生成化合物1。該路線較長， 總收率較低(56.3% )0
權利要求
1.N-(吡嗪-2-基羰基)-L-苯丙氨酸的製備方法，包括如下步驟(1)吡嗪-2-甲酸在有機溶劑中，在DCC、DMAP的催化下，與N-羥基琥珀醯亞胺反應得到2- 丁二醯亞胺氧基甲醯基吡嗪，經柱層析分離純化；(2)將2-丁二醯亞胺氧基甲醯基吡嗪溶於二氯甲烷中，加入L-苯丙氨酸以及鹼反應得到N-(吡嗪-2-基羰基)-L-苯丙氨酸。
2.根據權利要求1所述的方法，其特徵在於，(1)所說的溶劑優選醇類溶劑，優選乙醇。
3.根據權利要求1所述的方法，其特徵在於，(2)所說的鹼是氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、三乙胺、二乙胺中的一種，優選三乙胺。
全文摘要
本發明公開了(1)吡嗪-2-甲酸在DCC、DMAP的催化下，與N-羥基琥珀醯亞胺反應得到2-丁二醯亞胺氧基甲醯基吡嗪，經柱層析分離純化；(2)將2-丁二醯亞胺氧基甲醯基吡嗪溶於二氯甲烷中，加入L-苯丙氨酸以及三乙胺反應得到N-(吡嗪-2-基羰基)-L-苯丙氨酸。本發明的合成方法操作步驟少，收率高。
文檔編號C07D241/24GK102206188SQ201110088468
公開日2011年10月5日 申請日期2011年4月8日 優先權日2011年4月8日
發明者劉志, 徐立伽, 陸夕明, 陸文娟, 顧豐 申請人:蘇州二葉製藥有限公司