一種環狀仲胺基取代白葉藤鹼衍生物及其製備方法與作為抗癌藥物的應用的製作方法
2023-06-02 02:09:06 2
專利名稱：一種環狀仲胺基取代白葉藤鹼衍生物及其製備方法與作為抗癌藥物的應用的製作方法
技術領域：
本發明涉及新藥物化合物，具體涉及一種環狀仲胺基取代白葉藤鹼衍生物及其製備方法，以及該類化合物在製備抗癌藥物中的應用。
背景技術：
腫瘤(癌症)是目前嚴重威脅人類健康和生命安全的主要疾病之一。近年來，隨著分子生物學、分子藥理學和分子腫瘤學的發展，人們對腫瘤的本質和病理機制有了更多的了解，抗癌藥物的研究水平明顯提高。以腫瘤病理過程的各個關鍵環節為目標，尋找高效、高選擇性、低毒副作用的新型抗癌藥物是藥物開發的重要發展方向。白葉藤喊(cryptolepine)最早從西非的植物cryptolepis sanguinolenta(Periplocaceae)中分離出來的生物鹼。具有典型的苯並δ -咔啉結構，在自然界比較少，是一種重要的吲哚喹啉類生物鹼。大量研究表明此化合物及其衍生物具有廣泛的生物活性，如抗菌、抗病毒、抗毒覃鹼瘧、抗高血糖、抗錐體蟲、抗炎、解熱、突觸前α -腎上腺受體阻斷等廣泛的生理活性。1998年K.Bonjeam等在Biochemistry上報導了白葉藤鹼通過幹擾拓撲異構酶II抑制B16黑素瘤(Biochemistry 1998, 37, 5136-5146)。此後眾多的研究小組相繼報導了一系列修飾的白葉藤鹼衍生物的生理活性，但這些修飾主要集中在四環母體上(J.Nat.Prod.1999，62，976-983; J.Med.Chem.2001，44，949-960; J.Med.Chem.2001, 44，3187-3194)。2004年和2008年的兩個中國專利報導了一系列脂肪氨基取代的吲哚喹啉類似物的製備及其抗腫瘤活性(CN154647 3A、CN101250187A)。因此，以白葉藤鹼的母核為基礎進行結構改造，是發現高效、低毒抗癌先導化合物的一條可行途徑。在母核11位再引入環狀仲胺可能可以提高化合物活性或者產生新的藥理活性。因此，可以預測以白葉藤鹼為母核設計併合成的系列新型衍生物可能會具有較好的抗腫瘤活性。
發明內容
本發明的目的是提供一種環狀仲胺基取代白葉藤鹼衍生物。本發明的另一個目的是提供上述環狀仲胺基取代白葉藤鹼衍生物的製備方法。本發明的另一個目的是提供上述環狀仲胺基取代白葉藤鹼衍生物在製備抗腫瘤藥物中的應用。本發明的上述技術目的是通過以下方案予以實現的:一種環狀仲胺基取代白葉藤鹼衍生物，具有如下化學結構通式如式(I):
權利要求
1.一種環狀仲胺基取代白葉藤鹼衍生物，其化學結構式如式I所示:
2.權利要求1所述的環狀仲胺基取代白葉藤鹼衍生物的製備方法，其特徵在於:反應通式為:
3.根據權利要求2所述的製備方法，其特徵在於:上述11-碘代白葉藤鹼衍生物與環狀仲胺類似物的摩爾比是1:1.5。
4.權利要求1所述的環狀仲胺基取代白葉藤鹼衍生物在製備抗癌藥物中的應用。
5.根據權利要求4所述的抗癌藥物的劑型為片劑、丸劑、膠囊、注射劑、懸浮劑或乳劑。
全文摘要
本發明公開一種環狀仲胺基取代白葉藤鹼衍生物及其製備方法與作為抗癌藥物的應用，該衍生物的化學式如式(I)所示，式中n為0或1；R1、R2分別選自H、F、Cl、Br；R3為H、OH、NH2、C1-6的烷基或CH2(CH2)mNR4R5；R4、R5分別為H、C1-6的烷基、C3-6的環烷基、哌啶基、嗎啉基或哌嗪基；m為1、2、3或4；Y為NH、CH、O或S；本發明環狀仲胺基取代白葉藤鹼衍生物對多種癌細胞株具有顯著的抑制作用，對正常細胞毒性較小，因此可製備為抗腫瘤藥物，具有較高的醫學價值和廣闊的市場前景。
(I)。
文檔編號A61P35/00GK103224500SQ201310100290
公開日2013年7月31日 申請日期2013年3月26日 優先權日2013年3月26日
發明者張焜, 張瑞瑞, 盧宇靖, 付成傑, 張瑞芳, 鄭希, 艾倫·康尼, 杜志雲, 王華倩, 周代營, 方巖雄, 趙肅清, 黃寶華 申請人:廣東工業大學