一種可抑制人1型11β-羥基類固醇脫氫酶活性的薑黃素類化合物的製備及其應用的製作方法

2023-05-26 23:22:11

專利名稱：一種可抑制人1型11β-羥基類固醇脫氫酶活性的薑黃素類化合物的製備及其應用的製作方法
技術領域：
本發明屬於醫藥技術領域，具體而言，本發明涉及一種可抑制人1型11 β -羥基類固醇脫氫酶活性的薑黃素類化合物、其製備方法及以其為活性成分在預防和治療2型糖尿病藥物中的應用。
背景技術：
糖尿病是由於體內胰島素分泌不足或者胰島素抵抗引起的以高血糖和糖尿為特徵的內分泌代謝疾病，常伴有動脈粥樣硬化性心血管疾病、糖尿病腎病、神經系統病變、下肢潰瘍、眼部病變如白內障、視網膜病變等多種併發症。現時，糖尿病已經成為繼心腦血管和癌症之後嚴重危害人類健康的第三大疾病。在臨床上，糖尿病分為1)1型糖尿病胰島 β細胞破壞，胰島素絕對缺乏，包括免疫介導和特發性兩類；2) 2型糖尿病胰島素抵抗為主伴胰島素相對缺乏，或胰島素分泌缺陷為主伴胰島素抵抗；幻其它特異性糖尿病多種特殊原因造成的低血糖；4)妊娠期糖尿病。據世界衛生組織(World Health Organization, WHO)的估計，到2025年，全球將有30億糖尿病患者。2型糖尿病是現時國際上患病人數最多的疾病之一，其發病率佔糖尿病總數的90%以上。單單在美國，就有超過2000萬的2型糖尿病患者。對於2型糖尿病的治療目前主要通過化學藥物促使β細胞分泌更多胰島素， 或改善靶組織對胰島素的敏感性，而臨床使用的藥物則主要有胰島素分泌促進劑、胰島素增敏劑以及影響糖吸收的藥物等。然而，這些藥物普遍存在藥效差、毒副反應大、成本高等缺陷，尤其是不能從根本上糾正代謝紊亂和內分泌失調。大量研究結果表明，胰島素敏感和抵抗是受人體內多種內分泌激素調節的，其中， 糖皮質激素(glucocorticoid，GC)是最主要的可誘導胰島素抵抗的激素之一。GC在體內具有調節碳水化合物、脂質代謝以及調節內分泌功能，可與胰島素相互拮抗，使得胰島素介導的葡萄糖攝取減少，促進脂肪與蛋白質的分解，增加肝糖異生，並抑制胰腺β細胞分泌胰島素等功能。此外，GC還可以幹擾胰島素的信號轉導，減少葡萄糖轉運蛋白4(Gluc0Se transporter type 4，GLUT4)向膜內轉位，從而導致胰島素抵抗。進一步的研究結果指出， 2型糖尿病的發生與糖皮質激素(生物活性形式皮質醇)的濃度有著密切的關係。11 β-羥基類固醇脫氫酶(ll-Phydroxysteroid dehydrogenase, 11 β -HSD)是催化糖皮質激素合成和轉化的關鍵酶類，直接控制影響血糖水平和胰島素功能的糖皮質激素的水平和活性。11 β -HSD包括兩種酶11 β -HSDl和11 β -HSD2。11 β -HSDl主要促進可的松(Cortisone，沒生物活性)向皮質醇(Cortisol，有生物活性)方向轉化，而11 β-HSD2則促進皮質醇向可的松方向轉化。研究表明，通過抑制和下調11 β-HSDl的活性，可以明顯降低2型糖尿病患者的高血糖、增加胰島素敏感性以及改善胰島素的分泌。現時，11 β -HSDl 已成為治療2型糖尿病的藥物研究及開發的重要新靶點。從20世紀90年代開始，外國的科研人員就開始設計、合成以及篩選小分子 11 β -HSDl抑制劑，至今已獲得超過400種的具有潛在治療2型糖尿病及其併發症的化合物，並申請了 20多個相關專利。而在現階段進行2-3期臨床試驗的11 β -HSDl特異性抑制劑主要是磺胺類藥物和金剛烷胺類，如Incyte公司的NCB13739、Di0Bex公司的DI0-902 等。在國內，我們實驗室也報導了一系列的薑黃素類化合物(LG02-LG13)，並證明了 LG13具有顯著的抑制11 β -HSDl的還原活性、降低血糖和血脂的功能。然而，這類化合物普遍溶解度較差，難以通過注射給藥，而口服的生物利用度也很低。為此，需要開發具有更好的抑制 11 β -HSDl酶活性的薑黃素衍生物類，為日後開發預防和治療人類2型糖尿病的藥物提供實驗和臨床基礎。

發明內容
本發明的目的在於開發出一種具有抑制11 β -HSDl的還原活性的薑黃素類衍生物，另一目的是提供這種化合物的製備方法，最後是提供以這種化合物為活性成分的單體 (指化合物自身)或者組合物在預防和治療2型糖尿病的應用。為了實現本發明的上述目的，本發明提供了如下的技術方案1.下述式(1)所示的薑黃素類化合物
權利要求
1.下述式(1)所示的薑黃素類化合物
2.一種製備根據權利要求1所述的式(1)所示的薑黃素類化合物的方法，其特徵是利用鹽酸哌啶酮和芳香醛進行反應，其中以無水乙醇為溶劑，濃鹽酸為催化劑，加熱回流，分離及純化後得到目標化合物。
3.根據權利要求2所述的方法，其所述的芳香醛是指鄰氯苯甲醛。
4.根據權利要求2或3所述的方法，其中加熱回流的時間為6小時，所述的分離及純化是指將加熱回流後得到的濾液冷卻到室溫，同時析出固體，過濾後，得到的固體用無水乙醇洗滌3次，30°C真空乾燥過夜後得到目標化合物。
5.根據權利要求4所述的方法，其中稱取1.Og (7. 5mM)鹽酸哌啶酮、1. 97g(15mM)對氯苯甲醛於圓底燒瓶中，加入IOml無水乙醇溶解，然後在冰浴條件下慢慢滴加5ml濃鹽酸，磁力攪拌並加熱回流6h，所述的分離及純化是指將加熱回流後得到的濾液冷卻到室溫，同時析出黃色固體，砂芯漏鬥過濾後，得到的固體用無水乙醇洗滌3次，30°C真空乾燥過夜後得到黃色粉末狀產物就是式(1)表示的目標化合物。
6.根據權利要求1所述的化合物或根據權利要求2-5中任一項所述的方法製備的化合物在製備1型11 β-羥基類固醇脫氫酶抑制劑中的應用。
7.根據權利要求1所述的化合物或根據權利要求2-5中任一項所述的方法製備的化合物在製備用於預防和治療2型糖尿病的藥物中的應用。
8.—種藥物組合物，其含有一種或多種根據權利要求1所述的化合物或根據權利要求2-5中任一項所述的方法製備的化合物，以及藥用賦形劑。
9.根據權利要求8所述的藥物組合物，其用作1型11羥基類固醇脫氫酶抑制劑。
10.根據權利要求8所述的藥物組合物，其用於預防和治療2型糖尿病。
全文摘要
本發明涉及下述式(1)表示的薑黃素類化合物，該化合物的製備方法及作為1型11β-羥基類固醇脫氫酶(11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1，11β-HSD1)抑制劑在預防和治療2型糖尿病藥物中的應用。
文檔編號A61P3/10GK102477013SQ20111021298
公開日2012年5月30日 申請日期2011年7月28日 優先權日2011年7月28日
發明者張齊好, 蘇志堅, 葛仁山, 項琪, 黃亞東 申請人:暨南大學