複方倍他米松混懸注射液及其製備方法
2023-05-27 12:17:21 2
專利名稱：複方倍他米松混懸注射液及其製備方法
技術領域：
本發明涉及用尼泊金和苯甲醇在製備混懸注射液中作為絮凝劑的用途。本發明還涉及一種含二丙酸倍他米松和倍他米松磷酸鈉的混懸型注射液，特別是添加了可增加混懸微粒穩定性的輔劑的注射液；本發明還涉及一種能適應工業化方式生產上述混懸型注射液的無菌工藝。
背景技術：
複方倍他米松混懸注射液含兩種不同溶解度的活性成分高溶解性的倍他米松磷酸鈉及微溶性的二丙酸倍他米松。前者水溶性大，在體內起效迅速。而二丙酸倍他米松水溶性小，在注射液中呈混懸微粒狀態，可被緩慢吸收，因而作用持久。因為兩種活性成分中，二丙酸倍他米松在製劑中呈混懸微粒態，倍他米松磷酸鈉熱穩定性較差，兩者對於製備混懸注射液存在如下困難1、需要克服混懸微粒的動力學不穩定性1)需嚴格控制混懸微粒的粒徑大小及均勻性，微粒過大會引起疼痛、靜脈栓塞及影響注射通針性；2、需控制混懸微粒的沉降速度，過快不利於注射及產品的物理穩定性；3、需控制微粒表面電荷數的範圍，以保證微粒成均勻絮狀。以免長期放置後注射液混懸微粒不能再次振搖分散均勻，而形成結塊。2、需要克服混懸液的熱力學不穩定性本發明人通過實驗發現(見對比試驗例1)不能採用常規的終端高溫滅菌法對複方倍他米松混懸注射液成品進行滅菌。這是因為兩種活性藥物都不能進行高溫滅菌倍他米松磷酸鈉熱穩定性較差，尤其在高溫條件下易發生降解。而難溶性二丙酸倍他米松微粒在高溫條件下易集聚成塊。既要保證注射液無菌，又需解決高溫滅菌造成的藥物分解和集聚問題也成為一個技術瓶頸。由於有以上技術難點，目前國內市場上僅有一種進口產品(商品名為得寶松 Diprospan)，由比利時先靈葆雅製藥廠生產(Schering-Plough Labo N.V.Belgium)。但該產品的製備工藝目前尚不清楚。專利CN200710164299. 4公開了一種製備複方倍他米松混懸注射液的方法，採用
終端滅菌。因此，研究複方被他米松注射液的配方和製備工藝，以替代進口，具有重大意義。
發明內容
本發明的目的在於克服複方倍他米松混懸液的動力學和熱力學不穩定性帶來的技術問題，提供一種物理化學性質穩定，藥效性能良好，並保證無菌的複方倍他米松混懸注射液及其製備方法。
本發明要解決的技術問題有兩方面解決混懸微粒的動力學不穩定性和熱力學不穩定性問題。本發明用以下手段解決了這兩個技術難點一、添加絮凝劑，解決二丙酸倍他米松混懸微粒的動力學不穩定性問題S卩，使二丙酸倍他米松微粒產生絮凝，以形成穩定的混懸液。本發明有以下發現1、本發明發現尼泊金及其用量對產生絮凝起重要作用本發明人通過實驗發現，通常在製劑中作為防腐劑的尼泊金在本注射液中能夠起到絮凝劑的作用，其用量對二丙酸倍他米松微粒產生絮凝的效果也至關重要。實驗證明無尼泊金或其用量低於0.01%時，二丙酸倍他米松微粒不產生絮凝， 而尼泊金用量高於0. 25%時，二丙酸倍他米松絮凝較差。發明人發現，所述尼泊金包括尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、尼泊金丁酯中的一種或一種以上組合均可起到絮凝劑的作用，優選尼泊金甲酯；尼泊金的優選用量為0. 05-0. 1 %。我們對複方倍他米松混懸液的製備工藝進行比較研究，發現如將極性相對較小輔料羧甲基纖維素鈉、苯甲醇等與鹽類輔料磷酸氫二鈉緩衝液、氯化鈉等先混合製得溶液，最後加入二丙酸倍他米松微粒進行混懸，此法製得混懸液的微濾較易結塊，且微粒沉降後，上部溶液顯乳光，較混濁。分析此現象的原因可能是當二丙酸倍他米松加入上述混合溶液時， 由於溶液含有較多的正電荷及負電荷，因此較難保證微粒表面所帶電荷的一致，即部分微粒表面可能帶正電，而另一部分因先接觸負電荷而帶負電，因而帶正電微粒與帶負電微粒易相互聚集而沉降結塊。而溶液部分顯乳光、較混濁的現象可能為苯甲醇以及溶解在其中的尼泊金因沒有完全被消耗利用所致。此研究表明，尼泊金對本產品製劑的混懸起至關重要的作用，無其存在，二丙酸倍他米松微粒根本不產生絮凝。2、本發明發現加入合適量的苯甲醇，使絮凝效果更好因尼泊金僅微溶於水，若加入苯甲醇，可作為其溶解劑，絮凝效果會更好。但苯甲醇的用量也極其重要。研究表明苯甲醇用量越小，絮團沉降速度越慢；用量越大，二丙酸倍他米松絮凝微粒再分散越困難，當濃度達到2%時，部分二丙酸倍他米松成團塊狀而較難分散均勻；同時考慮到苯甲醇具有較佳鎮痛效果，最終優選苯甲醇的濃度為0. 5 1%。本發明人對尼泊金甲酯和苯甲醇進行了最佳配比的選擇研究，通過實驗證實，當最終控制二者比例在0.1 0.15 1之間，製得的二丙酸倍他米松混懸液絮凝效果最佳。3、其它條件的選擇，可使得發明效果更好1)合適的高分子助懸劑、潤溼劑在混懸注射液中，助懸劑的作用主要是增加介質粘度，減小了微粒與分散介質之間的密度差，同時微粒吸附助懸劑分子而增加親水性，以增加微粒的動力學穩定性。本發明助懸劑選自甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉或羥丙基纖維素，優選羧甲基纖維素鈉，其用量為0.01 0.5%。潤溼劑可被吸附於微粒表面，增加其親水性，產生較好的分散效果，本發明潤溼劑選自吐溫-80、司盤80或泊洛沙姆F188，優選吐溫-80，用量0. 01 0. 1 %。2)選擇合適的pH範圍和PH調節劑
複方倍他米松混懸液中，緩衝體系對主藥的化學穩定性起至關重要作用，其主要維持注射液的PH值環境。經研究發現其注射液的最佳pH值為6. 7 7. 7。PH調節劑選自磷酸-磷酸鹽緩衝體系，優選磷酸-磷酸氫二鈉緩衝體系；用量為磷酸0. 1%，磷酸鹽1. 25% ；3)選擇其它合適的藥物輔劑本發明滲透壓調節劑選自氯化鈉、甘露醇中的一種或兩種，優選氯化鈉與甘露醇組合，用量為氯化鈉0. 15%，甘露醇1%。；金屬離子絡合劑，選自依地酸二鈉或依地酸鈣鈉，優選依地酸鈣鈉，其用量 0. 04% ；膠體保護劑，選自聚乙二醇4000、聚乙二醇3350或聚乙二醇6000，優選聚乙二醇 4000 ；用量為 0. 5% ；以上所述的所有百分比均為質量比(W/W)。本發明的一個優選的實例的配方為二丙酸倍他米松0. 646%氯化鈉0. 15%
倍他米松磷酸鈉0. 266%甘露醇1%
尼泊金甲酯0. 05-0. 1%聚乙二醇* 40000. 5%
苯甲醇0. 5-1%依地酸鈣鈉0. 04%
吐溫-800. 05%磷酸氫二二鈉1. 25%
羧甲基纖維素鈉1%磷酸0. 1%其餘為注射用水。複方倍他米松混懸液的製備方法本發明所研製的複方倍他米松混懸液在製備中，最重要的是需要防止在高溫條件下，主藥中倍他米松磷酸鈉降解和二丙酸倍他米松微粒聚集成塊，又要保證藥物的無菌。本發明研製的含二丙酸倍他米松和倍他米松磷酸鈉混懸注射液的製備方法，步驟為(1)製備無菌二丙酸倍他米松混懸液；(2)製備無菌倍他米松磷酸鈉溶液；(3)將⑴所得混懸液和(2)所得溶液混合均勻，得到產品；其特徵是，步驟(1)中，先製備混懸液基質，進行滅菌後，在無菌混懸液基質中加入無菌的二丙酸倍他米松微粒，得到無菌混懸液；步驟( 將倍他米松磷酸鈉溶液過 0. 22um濾膜或濾芯，得到無菌倍他米松磷酸鈉溶液；步驟( 在百級無菌條件下攪拌混合， 並在攪拌狀態下將產品灌裝於無菌西林瓶或安瓿等容器；步驟；(2)步驟( 均不進行高溫滅菌。由於步驟⑴、(2)得到的均為無菌液，此後的過程均不涉及高溫滅菌過程，解決了倍他米松磷酸鈉降解和二丙酸倍他米松微粒聚集成塊的難點。上述混懸注射液製備方法中，步驟(1)的優選製備方法為A配製助懸劑溶液將助懸劑加入注射用水，攪拌狀態下加熱溶脹，冷卻，過5 15um濾膜，得助懸劑溶液；
B製備無菌混懸液基質取絮凝劑、潤溼劑，加入注射用水，在35 60°C攪拌溶解後，將所得溶液加於助懸劑溶液中，超聲或均質分散後經熱壓滅菌，再超聲或均質使分散均勻，即得無菌混懸液基質；C製備無菌二丙酸倍他米松混懸液在百級層流條件下，將無菌二丙酸倍他米松微粒加於無菌混懸液基質中；所述助懸劑，選自甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉或羥丙基纖維素；所述絮凝劑選自尼泊金或尼泊金與苯甲醇的組合。尼泊金選自尼泊金甲酯，尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、尼泊金丁酯中的一種或兩種以上的組合；所述潤溼劑選自吐溫-80、司盤80或泊洛沙姆F188。上述混懸注射液製備方法中，步驟O)的優選製備方法為A配製緩衝液將pH調節劑加注射用水攪拌溶解；所述PH調節劑選自磷酸-磷酸鹽緩衝體系，優選磷酸-磷酸氫二鈉緩衝體系；用量為磷酸0. 1 %，磷酸鹽1. 25% ；B配製無菌倍他米松磷酸鈉溶液將倍他米松磷酸鈉、膠體保護劑、滲透壓調節劑、金屬離子絡合劑加於緩衝液中， 攪拌溶解完全，過0. 22um濾膜或濾芯，即得無菌倍他米松磷酸鈉溶液；所述膠體保護劑選自聚乙二醇4000、聚乙二醇3350或聚乙二醇6000，優選聚乙二醇4000 ；用量為0.5% ；所述滲透壓調節劑選自氯化鈉、甘露醇中的一種或兩種，優選氯化鈉與甘露醇組合，用量為氯化鈉0. 15%，甘露醇1%。；所述金屬離子絡合劑，選自依地酸二鈉或依地酸鈣鈉，優選依地酸鈣鈉，其用量 0. 04% ；上述混懸注射液製備方法中，步驟(3)的優選製備方法為在百級層流保護下將無菌二丙酸倍他米松混懸液與無菌倍他米松磷酸鈉溶液混合，測定中間品含量，攪拌狀態下灌裝，得無菌複方倍他米松混懸注射液。本方法中將混懸液製備分成了三大步驟，前兩步驟為無菌二丙酸倍他米松混懸液及無菌倍他米松磷酸鈉溶液的製備，前者製備工藝中所含輔料極性相對較小，而後者輔料極性較大，較多為鹽類輔料。其優點是1、先將二丙酸倍他米松加入帶負電荷的羧甲基纖維素鈉體系進行絮凝，由於此體系中只含有負電荷，因而二丙酸倍他米松微粒表面均帶負荷點，互相排斥而不聚集成塊。2、體系中含有的尼泊金甲酯及苯甲醇相對集中，能更完全地被有效利用，因此，製得的混懸液中溶液部分相當澄清，無乳光現象。3、加無菌二丙酸倍他米松之前，由於羧甲基纖維素鈉溶液粘度較大不能採用過濾法除菌，因此採用可靠的高溫滅菌法保證產品無菌，而倍他米松磷酸鈉溶液，只需過0. 22um 濾膜或濾芯，即可達到無菌效果。第三步驟為無菌二丙酸倍他米松混懸液及無菌倍他米松磷酸鈉溶液按比例在百級無菌條件下，攪拌混合均勻，並在攪拌狀態下灌裝於無菌西林瓶或安瓿中，即得無菌複方倍他米松注射液。本發明混懸注射液的質量檢驗通過以下各種試驗，表明本發明製備的複方倍他米松混懸注射液質量穩定可靠1、無菌檢測符合中國藥典2000年版規定。2、微粒大小測定實施例1的微粒90 %小於12. 87um(見附圖1)，實施例2的微粒90 %小於 12.07um(見附圖2)，且粒徑大小均成良好的正態分布。均優於進口藥物「得寶松」，更符合藥典小於15um的要求。3、滲透壓測定符合中國藥典2000年版規定。4、沉降容積比測定本發明2種產品混懸微粒緩慢沉降，表明處方及工藝設計優良。5、重新分散試驗重分散性良好，離心後的微粒餅狀物能再次分散成離心前的均勻絮狀，且較「得寶松」的離心重分散次數少。6、影響因素(光照、高溫)試驗光照、高溫對主藥穩定性的影響與進口產品無顯著差異。7、加速試驗30°C條件下加速考察3月、6月，符合質量標準要求，穩定性略優於進口產品「得保松」。8、長期穩定性試驗25°C條件下加速考察3月、6月、12月、18月、24月、36月，考察其質量指標性狀、 PH值、易注射性、含量、有關物質的變化情況。結果符合質量標準要求。可在避光和防凍的 2 25°C條件下保存3年。本發明的主要貢獻在於1、發現了尼泊金及苯甲醇可使二丙酸倍他米松微粒產生絮凝，並篩選出了絮凝劑合適的用量，可有效地控制混懸微粒的粒徑大小、均勻性和微粒沉降速度等指標，保證了混懸注射液長期放置後混懸微粒能夠再次振搖分散均勻而不結塊。2、採用了一種新穎的能適應大生產要求的無菌工藝，解決了複方倍他米松混懸注射液採用終端高溫滅菌法其主藥降解，微粒聚集成塊的問題，最終製得了質量穩定性良好的無菌產品，有效期可達3年。總之，本發明提供一種物理化學性質穩定，藥效性能良好，並保證無菌的複方倍他米松混懸注射液配方，以及這種注射液的製備方法。
圖1是實施例1混懸液微粒的粒度分布圖，微粒90%小於12. 87um,粒徑呈正態分布，峰形良好；圖2是實施例2混懸液微粒的粒度分布圖，微粒90%小於12. 07um,粒徑呈正態分布，峰形良好；圖3是進口藥物「得寶松」混懸液微粒的粒度分布圖，微粒90%小於13. 97um，粒徑呈正態分布，峰形一般。
具體實施例方式
下面將結合實施例對本發明作進一步說明，可使本領域專業技術人員更加全面地理解本發明，但不以任何方式限制本發明。實施例1
(1)配方
二丙酸倍他米松64. 6g氯化鈉15g
倍他米松磷酸鈉26. 6g甘露醇IOOg
尼泊金甲酯5g聚乙二酉_『400050g
苯甲醇50g依地酸鈣鈉4g
吐溫-805g磷酸氫二二鈉125g
羧甲基纖維素鈉IOOg磷酸IOg加注射用水補充定容至10000ml(2)製備方法1)製備無菌二丙酸倍他米松混懸液①羧甲基纖維素鈉溶液配製取處方量羧甲基纖維素鈉，於萬級潔淨室內加熱注射用水攪拌狀態下溶脹，冷卻至室溫，過IOum濾膜，得溶液(I)。②無菌基質液的製備取處方量的苯甲醇、吐溫-80、尼泊金甲酯，於萬級潔淨室內水浴40°C攪拌溶清後，得溶液(II)。將溶液(II)加於溶液(I)中，密閉，於溼熱滅菌櫃中121°C滅菌20min; 取出，於百級無菌條件下冷卻至室溫置於轉速1 X 103rpm條件下均質均質5min，即得無菌基質液(III)。③無菌二丙酸倍他米松混懸液的製備取64. 6g無菌微晶化二丙酸倍他米松原料於百級無菌條件下加於溶液(III)中， 轉速1 X 103rpm下均質5min，即得無菌混懸液(IV)。2)無菌倍他米松磷酸鈉溶液的製備①磷酸氫二鈉緩衝液配製取處方量磷酸氫二鈉於萬級潔淨室內加於2500g注射用水中，攪拌溶解，再加適量磷酸調溶液PH值至7. 5，即得緩衝液(V)。②倍他米松磷酸鈉溶液配製於萬級潔淨室內將處方量的倍他米松磷酸鈉、聚乙二醇4000、氯化鈉、依地酸鈣鈉加於緩衝液(V)中，攪拌溶解完全，過0.22um至百級無菌區，即得無菌溶液(VI)。3)總混在百級層流保護下將無菌二丙酸倍他米松混懸液(IV)與無菌倍他米松磷酸鈉溶液(VI)混合，攪拌均勻，攪拌速度200rpm，測定中間品含量，攪拌狀態下灌裝於西林瓶中， 即得複方倍他米松混懸注射液。實施例2
(1)配方二丙酸倍他米松 64. 6g 羧甲基纖維素鈉 IOOg倍他米松磷酸鈉氯化鈉15g尼泊金甲酯IOg 甘露醇IOOg苯甲醇70g 聚乙二醇4000 50g吐溫-805g依地酸鈣鈉4g磷酸氫二鈉 125g磷酸 IOg加注射用水補充定容至10000ml(2)製備方法1)製備無菌二丙酸倍他米松混懸液①羧甲基纖維素鈉溶液配製取處方量羧甲基纖維素鈉，於萬級潔淨室內加熱注射用水攪拌狀態下溶脹，冷卻至室溫，過IOum濾膜，得溶液(I)。②無菌基質液的製備取處方量的苯甲醇、吐溫-80、尼泊金甲酯，於萬級潔淨室內水浴40°C攪拌溶清後，得溶液(II)。將溶液(II)加於溶液(I)中，密閉，於溼熱滅菌櫃中121°C滅菌20min; 取出，於百級無菌條件下冷卻至室溫置於轉速1 X 103rpm條件下均質均質5min，即得無菌基質液(III)。③無菌二丙酸倍他米松混懸液的製備取64. 6g無菌微晶化二丙酸倍他米松原料於百級無菌條件下加於溶液(III)中， 轉速1 X 103rpm下均質5min，即得無菌混懸液(IV)。2)無菌倍他米松磷酸鈉溶液的製備①磷酸氫二鈉緩衝液配製 取處方量磷酸氫二鈉於萬級潔淨室內加於2500g注射用水中，攪拌溶解，再加適量磷酸調溶液PH值至7. 5，即得緩衝液(V)。②倍他米松磷酸鈉溶液配製於萬級潔淨室內將處方量的倍他米松磷酸鈉、聚乙二醇4000、氯化鈉、依地酸鈣鈉、甘露醇加於緩衝液(V)中，攪拌溶解完全，過0. 22um至百級無菌區，即得無菌溶液(VI)。3)總混在百級層流保護下將無菌二丙酸倍他米松混懸液(IV)與無菌倍他米松磷酸鈉溶液(VI)混合，攪拌均勻，攪拌速度200rpm，測定中間品含量，攪拌狀態下灌裝於西林瓶中， 即得複方倍他米松混懸注射液。產品質量檢驗對實施例1、2中製得的複方倍他米松混懸注射液進行了無菌檢測、微粒大小測定、滲透壓測定、沉降容積比測定、重新分散試驗、影響因素試驗、加速試驗、長期穩定性試驗等8種試驗，具體如下1、無菌檢測方法按中國藥典2000年版二部附錄XI H的直接接種法進行取本品11支，在硫乙醇酸鹽和真菌湯培養基中均加入0. 5%的土溫-80。
結果均符合藥典規定，見表1。表1無菌檢測試驗結果
權利要求
1.一種含二丙酸倍他米松和倍他米松磷酸鈉的混懸型注射液，其特徵是含有絮凝劑， 所述絮凝劑選自尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、尼泊金丁酯中的一種或一種以上組合，用量是 0.05% 0. (W/W)。
2.一種含二丙酸倍他米松和倍他米松磷酸鈉的混懸型注射液，其特徵是含有絮凝劑， 所述絮凝劑是0. 05% 0. (W/W)的尼泊金和0. 5% (W/W)的苯甲醇；所述尼泊金選自尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、尼泊金丁酯中的一種或一種以上組合。
3.權利要求1或2所述的混懸型注射液，所述尼泊金是尼泊金甲酯。
4.權利要求1或2所述的混懸型注射液，含有高分子助懸劑，選自甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉或羥丙基纖維素，用量為0. 01% 0. 5% (W/W)。
5.權利要求1或2所述的混懸型注射液，含有潤溼劑，選自吐溫-80、司盤80或泊洛沙姆 F188，用量是 0. 01% 0. (W/W)
6.一種工業化生產二丙酸倍他米松和倍他米松磷酸鈉混懸型注射液的無菌工藝方法， 步驟為(1)製備無菌二丙酸倍他米松混懸液；(2)製備無菌倍他米松磷酸鈉溶液；(3)將(1)所得混懸液和( 所得溶液混合均勻，得到產品； 其特徵是不進行終產品高溫滅菌，具體特徵如下A步驟(1)中，先製備混懸液基質，進行滅菌後，加入無菌的二丙酸倍他米松微粒，得到無菌混懸液；B步驟( 是將倍他米松磷酸鈉溶液過0. 22um濾膜或濾芯； C步驟(3)中所述混合是在百級無菌條件下攪拌均勻； D終產品的包裝是在攪拌狀態下將步驟C3)所得產品灌裝於容器中； E步驟O)、步驟C3)均不進行高溫滅菌。
7.權利要求6所述的方法，其中步驟(1)的方法為 A配製助懸劑溶液將權利要求4所述的助懸劑加入注射用水，攪拌狀態下加熱溶脹，冷卻，過5 15um濾膜，得助懸劑溶液；B製備無菌混懸液基質取絮凝劑、潤溼劑，加入注射用水，在35 60°C攪拌溶解後，將所得溶液加於助懸劑溶液中，超聲或均質分散後經熱壓滅菌，再超聲或均質使分散均勻，即得無菌混懸液基質；所述絮凝劑如權利要求1或2所述；所述潤溼劑如權利要求5所述； C製備無菌二丙酸倍他米松混懸液在百級層流條件下，將無菌二丙酸倍他米松微粒加於無菌混懸液基質中； 其中步驟O)的方法為 A配製緩衝液將PH調節劑加注射用水攪拌溶解；所述PH調節劑選自磷酸-磷酸鹽緩衝體系； B配製無菌倍他米松磷酸鈉溶液將倍他米松磷酸鈉、膠體保護劑、滲透壓調節劑、金屬離子絡合劑加於緩衝液中，攪拌溶解完全，過0. 22um濾膜或濾芯；所述膠體保護劑選自聚乙二醇4000、聚乙二醇3350或聚乙二醇6000 ；所述滲透壓調節劑選自氯化鈉、甘露醇中的一種或兩種；所述金屬離子絡合劑選自依地酸二鈉或依地酸鈣鈉。
8.尼泊金和苯甲醇在製備混懸型注射液中作為絮凝劑的應用，用量是尼泊金 0.05% 0.1% (W/W)、苯甲醇0% (W/W)，所述尼泊金選自尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、 尼泊金丙酯、尼泊金丁酯中的一種或一種以上組合。
9.權利要求8所述的應用，所述尼泊金是尼泊金甲酯，苯甲醇的用量是0.5% (W/W)。
10.權利要求8或9所述的應用，所述混懸注射液是二丙酸倍他米松和倍他米松磷酸鈉注射液。
全文摘要
本發明發現了用尼泊金和苯甲醇在複方倍他米松混懸注射液中作為絮凝劑的用途，並篩選出了合適的絮凝劑用量。加入絮凝劑可有效控制混懸微粒的粒徑大小、均勻性和微粒沉降速度，保證了注射液長期放置後混懸微粒能夠再次振搖分散均勻而不結塊。本發明還提供了一種能適應工業化方式生產上述混懸型注射液的無菌工藝，解決了採用終端高溫滅菌法其主藥降解，微粒聚集成塊的問題，最終製得了質量穩定的無菌產品。
文檔編號A61K31/573GK102526078SQ20101058915
公開日2012年7月4日 申請日期2010年12月15日 優先權日2010年12月15日
發明者劉鈞勝, 徐飛, 李娟 , 袁媛 申請人:重慶華邦製藥股份有限公司