D,l-鳥嘌呤核苷類似物及其製備方法和應用的製作方法
2023-05-26 08:37:16 3
專利名稱：D,l-鳥嘌呤核苷類似物及其製備方法和應用的製作方法
技術領域：
本發明涉及核苷類似物，尤其涉及D，L-鳥嘌呤核苷類似物及其製備方法，本發明還涉及該D，L-鳥嘌呤核苷類似物在製備抗病毒藥物中的用途，屬於核苷類藥物領域。
背景技術：
病毒是一類沒有細胞結構但有遺傳、複製等生命特徵的微生物。病毒性疾病是嚴重危害人類健康的常見病和多發病。據統計，大約60%的流行性傳染病是由病毒感染引起的。人類致病性病毒達150種以上，分為DNA病毒和RNA病毒兩類。危害性極大的病毒性疾病包括病毒性肝炎、流感、麻疹、皰疹及愛滋病等。自從20世紀50年代末碘苷(IDU)被臨床局部用於治療皰疹性角膜炎成功以來， 抗病毒化療取得了巨大的發展。幾十年來，經過研究的具有抗病毒活性的化合物數以萬計。 在抗病毒藥物中，核苷類藥物佔有顯著地位。核苷類藥物可以模擬天然核苷的代謝過程，在細胞膜上核苷轉運子的作用下透過細胞膜，然後為胞內激酶識別而磷酸化，最後摻入細胞或病毒DNA或RNA中，使細胞或病毒DNA或RNA複製中止，從而導致細胞或病毒死亡。核苷類藥物主要是針對HIV、HBV、HCV、HSV、ADV等。但是目前為止，抗病毒的藥物，尤其是針對HBV和HCV抗病毒藥物，數量仍然很少。 截至2009年底，FDA批准的抗HBV藥物僅有3個，沒有抗HCV的藥物。並且，隨著藥物使用頻率的增加，病毒變異情況越來越嚴重，產生了許多耐藥的病毒株。在這種情況下，開發作用更強、毒性更小、針對耐藥毒株的抗病毒藥物就成為很迫切的需求。在核苷類抗病毒藥物中，2』，3』 -雙脫氧和2』，3』 -雙脫氧雙脫氫核苷類似物中有三個被FDA批准開發成抗病毒藥物，但是其中並沒有鳥苷類似物。這主要是由2』 3』-雙脫氧雙脫氫鳥苷(D4G)和2』 3』 -雙脫氧鳥苷(ddG)的藥代動力學性質和穩定性造成的。據文獻報導，ddG和D4G的前藥及原藥具有較好的抗病毒活性，有一定的前景開發成臨床應用的藥物。但是，ddG和D4G在酸性條件下的穩定性非常差。文獻報導，D4G在pH = 7的溶液中半衰期僅為2分鐘，迅速分解成鹼基和糠醛，因此不能作為臨床使用的藥物。此外，ddG 和D4G的極性較大，脂溶性不好，在作為口服藥物的時候也有一定的困難。
發明內容
本發明的目的之一是提供兩類具有優秀抗病毒活性的核苷類似物；本發明目的之二是提供合成上述具有優秀抗病毒活性的核苷類似物的方法；本發明目的之三是將上述核苷類似物應用於製備抗病毒藥物；本發明上述目的是通過以下技術方案來實現的「2』，3』 -雙脫氧雙脫氫鳥嘌呤核苷類似物，其結構式為通式I所示
權利要求
1. 2』，3』 -雙脫氧雙脫氫-鳥嘌呤核苷類似物，其結構式為通式I所示
2.按照權利要求1所述的2』，3』-雙脫氧雙脫氫-鳥嘌呤核苷類似物，其特徵在於，其選自以下任意一種的化合物2-氨基-6-甲氨基-9-2』，3』 -雙脫氧雙脫氫-β -D-嘌呤核苷； 2-氨基-6-二甲氨基-9-2』，3』 -雙脫氧雙脫氫-β-D-嘌呤核苷； 2-氨基-6-環丙氨基-9-2』，3』 -雙脫氧雙脫氫-β -D-嘌呤核苷； 2-氨基-6-異丙氨基-9-2』，3』 -雙脫氧雙脫氫-β -D-嘌呤核苷； 2-氨基-6-環戊氨基-9-2』，3』 -雙脫氧雙脫氫-β -D-嘌呤核苷； 2-氨基-6-環己氨基-9-2』，3』 -雙脫氧雙脫氫-β-D-嘌呤核苷； 2-氨基-6-(1-哌啶基)-9-2』，3』 -雙脫氧雙脫氫-β-D-嘌呤核苷； 2-氨基-6-(1-嗎啉基)-9-2』，3』 -雙脫氧雙脫氫-β-D-嘌呤核苷； 2-氨基-6-(1-吡咯烷基)-9-2 』，3 』 -雙脫氧雙脫氫-β -D-嘌呤核苷； 2-氨基-6-正辛氨基-9-2』，3』 -雙脫氧雙脫氫-β -D-嘌呤核苷； 2-氨基-6-正癸氨基-9-2』，3』 -雙脫氧雙脫氫-β -D-嘌呤核苷； 2，6-二氨基-9-2』，3』 -雙脫氧雙脫氫-β-D-嘌呤核苷； 2-氨基-6-甲氨基-9-2』，3』 -雙脫氧雙脫氫-β-L-嘌呤核苷； 2-氨基-6- 二甲氨基-9-2』，3』 -雙脫氧雙脫氫-β -L-嘌呤核苷； 2-氨基-6-環丙氨基-9-2』，3』 -雙脫氧雙脫氫-β -L-嘌呤核苷； 2-氨基-6-異丙氨基-9-2』，3』 -雙脫氧雙脫氫-β -L-嘌呤核苷； 2-氨基-6-環戊氨基-9-2』，3』 -雙脫氧雙脫氫-β -L-嘌呤核苷； 2-氨基-6-環己氨基-9-2』，3』 -雙脫氧雙脫氫-β -L-嘌呤核苷； 2-氨基-6-(1-哌啶基)-9-2』，3』 -雙脫氧雙脫氫-β -L-嘌呤核苷； 2-氨基-6-(1-嗎啉基)-9-2』，3』 -雙脫氧雙脫氫-β -L-嘌呤核苷； 2-氨基-6-(1-吡咯烷基)-9-2 』，3 』 -雙脫氧雙脫氫-β -L-嘌呤核苷； 2-氨基-6-正辛氨基-9-2』，3』 -雙脫氧雙脫氫-β -L-嘌呤核苷； 2-氨基-6-正癸氨基-9-2』，3』 -雙脫氧雙脫氫-β -D-嘌呤核苷； 2,6- 二氨基-9-2』，3』 -雙脫氧雙脫氫-β -L-嘌呤核苷。
3.—種2』，3』 -雙脫氧-鳥嘌呤核苷類似物，其結構式為通式II所示
4.按照權利要求3所述的優選的2』，3』-雙脫氧-鳥嘌呤核苷類似物，其特徵在於，其選自以下化合物中的任意--種2-氨基-6-甲氨基-9--2，，3，_雙脫氧-β-D--嘌呤核苷；2-氨基-6-二甲氨基--9-2，，3'『-雙脫氧_β--D-嘌呤核苷2-氨基-6-環丙氨基--9-2，，3'『-雙脫氧_β--D-嘌呤核苷2-氨基-6-異丙氨基--9-2，，3'『-雙脫氧_β--D-嘌呤核苷2-氨基-6-環戊氨基--9-2，，3'『-雙脫氧_β--D-嘌呤核苷2-氨基-6-(1-哌啶基)-9-2』，3』 -雙脫氧-β-D-嘌呤核苷； 2-氨基-6-(1-嗎啉基)-9-2』，3』 -雙脫氧-β-D-嘌呤核苷； 2-氨基-6-(1-吡咯烷基)-9-2』，3』 -雙脫氧-β-D-嘌呤核苷； 2-氨基-6-正辛氨基-9-2』，3』 -雙脫氧-β-D-嘌呤核苷； 2-氨基-6-正癸氨基-9-2』，3』 -雙脫氧-β -D-嘌呤核苷； 2，6-二氨基-9-2』，3』 -雙脫氧-β-D-嘌呤核苷； 2-氨基-9-2』，3』 -雙脫氧-β -D-嘌呤核苷；2-氨基-6-甲氨基-9--2''，3，-雙脫氧-β-L--嘌呤核苷；2-氨基-6-二甲氨基--9-_2，，3'『-雙脫氧_β--L-嘌呤核苷2-氨基-6-環丙氨基--9-_2，，3'『-雙脫氧_β--L-嘌呤核苷2-氨基-6-異丙氨基--9-_2，，3'『-雙脫氧_β--L-嘌呤核苷2-氨基-6-環戊氨基--9-_2，，3'『-雙脫氧_β--L-嘌呤核苷2-氨基-6-(1-哌啶基)-9-2』，3』 -雙脫氧-β-L-嘌呤核苷； 2-氨基-6-(1-嗎啉基)-9-2』，3』 -雙脫氧-β-L-嘌呤核苷； 2-氨基-6-(1-吡咯烷基)-9-2 』，3 』 -雙脫氧-β -L-嘌呤核苷； 2-氨基-6-正辛氨基-9-2』，3』 -雙脫氧-β -L-嘌呤核苷； 2-氨基-6-正癸氨基-9-2』，3』 -雙脫氧-β -L-嘌呤核苷； 2，6-二氨基-9-2』，3』 -雙脫氧-β-L-嘌呤核苷； 2-氨基-9-2』，3』 -雙脫氧-β-L-嘌呤核苷。
5.一種製備權利要求1所述通式I化合物的方法，包括(i)將四乙醯核糖與2-氨基-6-氯嘌呤鹼基反應，得到產物1 ； ( )將產物1脫去糖環上的乙醯基，得到產物2 ；(iii)產物2與α-乙醯基異丁醯基溴反應，得到產物3 ；(iv)將產物3用鋅粉還原，得到產物4；(ν)產物4在由甲醇和碳酸鉀飽和水溶液所組成的混合溶液中反應，得到產物5; (vi)產物5在甲醇溶液中與氨、胺或雜環化合物反應，即得。
6.按照權利要求5所述的方法，其特徵在於在步驟(i)中，在矽醚化試劑、Lewis酸和溶劑存在的條件下，將四乙醯核糖與2-氨基-6-氯嘌呤鹼基反應，得到產物1 ；其中，所述的四乙醯核糖是D構型或L構型；所述的矽醚化試劑為BSA或HMDS，所述的Lewis酸為 TMSOTf，所述的溶劑為DCE ；優選的，在步驟(i)中，先由6-氯-2-氨基嘌呤鹼基和矽醚化試劑在DCE中反應，加熱回流1小時；然後向其中加入四乙醯核糖和TMSOTf，繼續加熱回流5 小時；然後加入碳酸氫鈉飽和水溶液淬滅反應；濾去不容物，濾液分層；分離有機相，用DCM反萃水相三次；把合併後的有機相干燥，過濾除去硫酸鈉，蒸乾溶劑；殘留物用矽膠柱層析分離，得到產物1。
7.按照權利要求5所述的方法，其特徵在於在步驟(iii)中，先將乾燥的產物2在氬氣保護下加入無水MeCN ；將此反應體系置於-44°C乾冰/乙腈浴內，冷卻後逐滴加入α -乙醯基異丁醯基溴；滴加完畢後讓反應體系自然升溫，繼續反應2小時，淬滅反應，乙酸乙酯萃取；洗滌有機層，硫酸鈉乾燥，之後柱層析分離，得到產物3。
8.按照權利要求5所述的方法，其特徵在於在步驟(iv)中，首先將鋅粉用硫酸銅處理；然後在氬氣保護下，使用處理之後的鋅粉與產物3在無水無胺DMF溶液中反應；減壓蒸出DMF後，加入飽和碳酸氫鈉，然後加入DCM萃取；有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥；過濾，蒸乾溶劑，柱層析分離得到產物4。
9.按照權利要求5所述的方法，其特徵在於在步驟(ν)中，將產物4溶於甲醇中，冰浴下加入碳酸鉀飽和水溶液，反應完成後用乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥有機相；過濾除去乾燥劑後，蒸乾有機相得到產物5;其中，甲醇與碳酸鉀飽和水溶液的體積比為1 1。
10.按照權利要求5所述的方法，其特徵在於在步驟(Vi)中，產物5在甲醇溶液中與氨、胺或雜環化合物反應，薄層色譜檢測發現原料已經反應完畢後，蒸乾溶劑，矽膠柱層析分離得到通式I化合物；其中，所述的雜環化合物為哌啶、嗎啡啉或吡咯烷。
11.一種製備權利要求3所述2』，3』 -雙脫氧-鳥嘌呤核苷類似物的方法，包括將權利要求1所述通式I化合物氫化還原，即得。
12.權利要求1或2所述2』，3』-雙脫氧雙脫氫-鳥嘌呤核苷類似物在製備2』，3』-雙脫氧雙脫氫鳥嘌呤核苷的前藥中的用途。
13.權利要求1或2所述2』，3』-雙脫氧-鳥嘌呤核苷類似物在製備2』，3』-雙脫氧鳥嘌呤核苷的前藥中的用途。
14.權利要求1-4任何一項所述的核苷類似物在製備抗病毒藥物中的用途。
15.按照權利要求14所述的用途，其特徵在於所述的病毒包括人類免疫缺陷病毒或肝炎病毒。
全文摘要
本發明公開了D，L-鳥嘌呤核苷類似物及其製備方法和應用，其結構式分別為通式I或II所示，其中R為氫、氨基、哌啶基、嗎啉基或吡咯烷基。本發明D，L-鳥嘌呤核苷類似物顯示了很好的化學穩定性和藥代動力學穩定性，彌補了D4G和ddG所存在的穩定性低、藥代動力學性質差等不足。本發明D，L-鳥嘌呤核苷類似物的製備方法溫和、簡便、收率高。抗病毒活性試驗表明，本發明通式I或通式II化合物均具有優秀的抗病毒活性，可將其應用於製備抗HIV病毒、抗HBV病毒、抗HCV病毒或抗HSV病毒的藥物。
文檔編號C07D473/16GK102234280SQ20101015513
公開日2011年11月9日 申請日期2010年4月26日 優先權日2010年4月26日
發明者關注, 張禮和, 曹穎莉, 楊振軍, 潘德林, 謝璐佳, 郭穎 申請人:北京大學