新的核苷氨基磷酸酯化合物及其應用的製作方法

2023-06-19 13:26:06 1

新的核苷氨基磷酸酯化合物及其應用的製作方法
【專利摘要】本發明提供用於治療黃病毒科病毒，尤其是C型肝炎病毒感染的新的核苷氨基磷酸酯化合物、其立體異構體、鹽、水合物、溶劑合物或結晶。本發明還提供含有本發明的化合物、其立體異構體、鹽、水合物、溶劑合物或結晶的藥物組合物，以及本發明的化合物和組合物用於治療黃病毒科病毒，尤其是C型肝炎病毒感染的應用。本發明的化合物具有好的抗HCV作用。
【專利說明】新的核苷氨基磷酸酯化合物及其應用
【技術領域】
[0001]本發明屬於醫藥化學領域，具體涉及一類新的核苷氨基磷酸酯化合物、含有該核苷氨基磷酸酯化合物的組合物，以及所述化合物或組合物作為病毒感染性疾病治療藥物的用途，特別是作為病毒性肝炎治療藥物的用途。
【背景技術】
[0002]C型肝炎病毒(HCV)感染是世界範圍內流行的疾病，全球慢性感染者已超過2億，埃及的慢性感染率為15%，巴基斯坦為4.8%，中國為3.2%，位列世界前三。C型肝炎病毒感染的臨床表現多樣，輕至炎症，重至肝硬化、肝癌。慢性C型肝炎還可以並發某些肝外表現，包括類風溼性關節炎、乾燥性結膜角膜炎、扁平苔蘚、腎小球腎炎、混合型冷球蛋白血症、B細胞淋巴瘤和遲發性皮膚卟啉症等，可能是機體異常免疫反應所致。且C肝肝硬化失代償期時，可以出現各種併發症，如腹水腹腔感染，上消化道出血，肝性腦病，肝腎症候群，肝衰竭等表現。
[0003]HCV屬於黃病毒科肝病毒屬病毒,其與黃病毒科中的另外兩個屬即痕病毒屬和黃病毒屬的基因結構相似。目前，治療HCV感染的標準方法有幹擾素以及幹擾素和利巴韋林聯合療法。不過，僅50%的治療者對該方法有反應，且幹擾素具有明顯的副作用，例如流行性感冒樣症狀、體重減低以及疲乏無力，而幹擾素和利巴韋林聯合療法則產生相當大的副作用，包括溶血、貧血症和疲乏等。
[0004]另外，已開發的用於治療HCV感染的藥物包括蛋白酶抑制劑、噻唑烷衍生物、噻唑烷和N-苯甲醯苯胺、菲醌 、解旋酶抑制劑、核苷聚合酶抑制劑和膠黴毒素、反義硫代磷酸酯寡核苷酸、依賴於IRES的翻譯的抑制劑、核酶以及核苷類似物等。
[0005]目前，核苷磷酸酯類化合物用於治療黃病毒科病毒尤其是HCV感染是本領域的重要研發方向。W02006/065335公開了一種抑制HCV病毒的氟化吡咯並[2，3，d]嘧啶核苷化合物。US2006/0241064公開了用於治療黃病毒科家族病毒如HCV引起的病毒感染的核苷化合物。W02008/121634公開了用於治療哺乳動物病毒性感染的核苷氨基磷酸酯化合物。
[0006]儘管存在上述公開，目前仍然非常需要用於治療和/或預防HCV感染的有效化合物。

【發明內容】

[0007]本發明的一個目的是提供用於治療和/或預防HCV感染的通式I所示的新型核苷氨基磷酸酯化合物及其立體異構體、鹽、水合物、溶劑合物或結晶:
[0008]
【權利要求】
1.以下通式I的核苷氨基磷酸酯化合物、其立體異構體、鹽、水合物、溶劑合物或結晶，
2.根據權利要求1的化合物、其立體異構體、鹽、水合物、溶劑合物或結晶，其中R1選自CV3烷基，R2為F，R3選自0H、H和甲氧基，R4選自H和C1^烷基，和R5選自C1^烷基。
3.根據權利要求1或2的化合物、其立體異構體、鹽、水合物、溶劑合物或結晶，其中R6選自 a)苯基-Y-，其中Y為不存在或選自Cy烷基、C2_4烯基、C2_4炔基、C2_4烯基_(C0)_、C2_4炔基- (CO)-、O、S、氨基和-N((V4烷基)或者，其中苯基任選被CV4烷基、滷素、硝基、C^4烷氧基、氰基、c2_4烯基、C2_4炔基、CV4醯氨基、滷代CV4烷基、滷代Cp4烷氧基、氨基、N(Ci_4烷基)2和Cu烷基NHCO中的一個或多個取代或者苯基與五元或六元環一起構成苯並五元環或苯並六元環； b)雜環基-Y-，其中Y為不存在或選自CV4烷基、C2_4烯基、C2_4炔基、C2_4烯基-(CO)-、C2_4炔基- (CO)-、O、S、氨基和-N((V4烷基)或者雜環基與其連接的Y —起構成雙雜環，其中雜環基任選被Cu烷基、滷素、硝基、C^4烷氧基、氰1基、C2_4烯基、C2_4炔基、Cj_4酸氣基、齒代Cu烷基、滷代Cy烷氧基、氨基、N((V4烷基)2和Cy烷基NHCO中的一個或多個取代；和
c)C1^4 烷基-O-C (O) -C2_4 烯基-、C1^4 烷基-O-C (O) -C24 烯基-C (O)-，其中 C^4 烷基任選被Cy烷基、滷素、硝基、CV4烷氧基、氰基、C2_4烯基、C2_4炔基、Ch醯氨基、滷代Cy烷基、滷代Cy烷氧基、氨基、N((V4烷基)2和Cy烷基NHCO中的一個或多個取代。
4.根據權利要求3的化合物、其立體異構體、鹽、水合物、溶劑合物或結晶，其中R6選自 a)苯基、苯基-Cu烷基-、苯基-C2_3烯基-、苯基-C2_3炔基-、苯基-O-、苯基-S-、苯基-NH-和苯基--N (C^3烷基)_、苯基_乙稀-(CO)-、蔡基_乙稀-(CO)其中所述苯基任選被Cy烷基、滷素、硝基、CV4烷氧基、氰基、C2_4烯基、C2_4炔基、Ch醯氨基、滷代Cy烷基、滷代Cy烷氧基、氨基、N(C1^4烷基)2和CV4烷基NHCO中的一個或多個取代或者苯基與苯基、噁唑、吡嗪或吡咯一起構成萘、苯並噁唑基、苯並[b]吡嗪基、苯並[b]吡咯基；
b)IH-咪唑基-Y-、I, 2，4-三氮唑基-Y-、I, 2，3-三氮唑基-Y-、噻唑基-Y-、I, 2，3-噻二唑基-Y-、I, 2，4-噻二唑基-Y-、I, 3，4-噻二唑基-Y-、噁唑基-Y-、I, 2，4-噁二唑基-Y-、I, 2，3-噁二唑基-Y-、l，3，4噁二唑基-Y-、嘧啶基-Y-、吡嗪基-Y-、噠嗪基_Υ_、喹喔啉基-Υ-、4Η-色烯-4-酮基-Y-、吡啶基-Y-、噻吩基-Y-、噻吩並[3，2-b]噻吩基_Y_，其中Y為不存在或選自甲基、乙基、乙烯、乙炔、乙烯-(CO)-、乙炔-(CO) -、0、S、氨基和-NCH2-，其中這些雜環基任選被Cu烷基、滷素、硝基、C^4烷氧基、氰1基、C2_4烯基、C2_4炔基、Cj_4酸氣基、滷代CV4烷基、滷代Cy烷氧基、氨基、N(Ci_4烷基)2和CV4烷基NHCO中的一個或多個取代；和 c)甲基_0C (O) - = _、乙基 _0C (O)-=-、丙基-OC (O) - = _、異丙基 _0C (O)_ = _、丁基-OC (O) - = _、異丁基 _0C (O)-=-、叔丁基-OC (O) - = -ο
5.根據權利要求4的化合物、其立體異構體、鹽、水合物、溶劑合物或結晶，其中R6選自 a)苯基、苯基-(CH2)-、苯基-=-、苯基-=-C(O)-、苯基-=其中所述苯基任選被CV4烷基、滷素、硝基、Cy烷氧基、氰基、C2_4烯基、C2_4炔基、Ci_4醯氨基、滷代Cy烷基、滷代CV4烷氧基、氨基、N(C1^4烷基)2和Cy烷基NHCO中的一個或多個取代或者苯基與噁唑、批嗪或吡咯一起構成苯並噁唑基、苯並[b]吡嗪基、苯並[b]吡咯基； b)IH-咪唑基、I, 2，4-三氮唑基、I, 2，3-三氮唑基、噻唑基、I, 2，3-噻二唑基、I, 2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噁唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，3，4噁二唑基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、喹喔啉基、4H-色烯-4-酮基、吡啶基_、噻吩並[3，2-b]噻吩基、IH-咪唑基-(CH2) -、1，2，4-三氮唑基-(CH2) -、1，2，3-三氮唑基-(CH2)-、噻唑基-(CH2)-、I, 2，3-噻二唑基-(CH2) -、I, 2，4-噻二唑基-(CH2) -、I, 3，4-噻二唑基-(CH2)-、噁唑基-(CH2) -、I, 2，4-噁二唑基-(CH2) -、I, 2，3-噁二唑基-(CH2) -、I, 3，4 噁二唑基-(CH2)-、嘧啶基-(CH2)-、吡嗪基-(CH2) _、噠嗪基-(CH2)-、喹喔啉基-(CH2) -、4H-色烯-4-酮基-(CH2)-、吡啶基-(CH2)-、噻吩並[3，2-b]噻吩基-(CH2)-、IH-咪唑基-=_、1，2，4_ 三氮唑基-=-、1，2，3-三氮唑基-=-、噻唑基-=_、1，2，3-噻二唑基-=-、1，2，4-噻二唑基-=-、1，3，4-噻二唑基-=_、噁唑基-=_、1，2，4-噁二唑基-=_、1，2，3-噁二唑基-=-、1，3，4噁二唑基-=_、嘧啶基-=_、吡嗪基-=_、噠嗪基-=-、喹喔啉基-=-、4H-色烯-4-酮基-=_、吡啶基-=_、噻吩並[3，2-b]噻吩基-=-UH-咪唑基-三-、.1，2，4_三氮唑基-ξ _、1，2，3-三氮唑基-ξ -、噻唑基-ξ -、1，2，3-噻二唑基-ξ -、.1, 2,4-噻二唑基-三_、1，3,4-噻二唑基-三-、噁唑基-三-、1，2，4-噁二唑基-三-、.1,2，3-噁二唑基-ξ -、1，3，4噁二唑基-三-、嘧啶基-三-、吡嗪基-三-、噠嗪基-ξ -、喹喔啉基-E -、4H-色烯-4-酮基-ξ _、吡啶基-^ _、噻吩並[3，2-b]噻吩基-^ 其中這些雜環基任選被Cy烷基、滷素、硝基、CV4烷氧基、氰基、C2_4烯基、C2_4炔基、C1^4醯氨基、滷代Cy烷基、滷代Cy烷氧基、氨基、N (Cm烷基)2和Cy烷基NHCO中的一個或多個取代；和
c)甲基-OC (O) - = -ο
6.根據權利要求1至5之任一項的化合物、其立體異構體、鹽、水合物、溶劑合物或結晶，其中R6基團「苯基-Y-」或「雜環基-Y-」與其所連接的苯環上的氧基成對位或間位。
7.根據權利要求1或2的化合物、其立體異構體、鹽、水合物、溶劑合物或結晶，其中R6基團、R7基團與所連接的苯環一起形成1，2，3，4-四氫化萘、2，3- 二氫-1H-茚、吲哚、苯並呋喃、喹喔啉、4H-色烯-4-酮、苯並[d]異噁唑、苯並[d]噁唑、苯並[c] [I, 2，5]噻二唑、苯並[b]噻吩、苯並二氫吡喃 -4-酮，這些稠環可以被滷素、C^6烷基、C^6烷氧基、滷代Cm烷基、滷代CV6烷氧基、苯基、氰基、C^6烷基-OC(O)-、CV6烷基-OC(O)-CH2-中的一個或多個取代。
8.根據權利要求1至7之任一項的化合物、其立體異構體、鹽、水合物、溶劑合物或結晶，其中R1為CH3, R2為F，R3為OH, R4為CH3, R5為異丙基。
9.根據權利要求8的化合物、其立體異構體、鹽、水合物、溶劑合物或結晶，其中R6為苯基或苄基。
10.根據權利要求1的化合物、其立體異構體、鹽、水合物、溶劑合物或結晶，所述化合物是
11.藥物組合物，其包含權利要求1-9之任一項的化合物、其立體異構體、鹽、水合物、溶劑合物或結晶和藥學可接受的載體。
12.權利要求1-9之任一項的化合物、其立體異構體、鹽、水合物、溶劑合物或結晶或權利要求10的組合物在製備用於治療黃病毒科病毒，尤其是C型肝炎病毒感染的藥物中的應用。
【文檔編號】C07H1/00GK104031104SQ201410081865
【公開日】2014年9月10日 申請日期:2014年3月7日 優先權日:2013年3月8日
【發明者】王勇, 趙立文, 張先, 畢勝, 高毅平, 陳宏雁, 王德忠, 南陽, 張倉, 李玉秀, 張迪 申請人:南京聖和藥業有限公司