具有抗病毒特性的化合物的製作方法

2023-07-25 16:28:06 1

專利名稱：具有抗病毒特性的化合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及一類化合物，其可用於治療病毒感染，尤其是對已知HIV抑制劑顯示 抗性的HIV感染。
背景技術：
稱作「人免疫缺陷病毒」或「HIV」的逆轉錄病毒是複雜性疾病的病原體，其逐步破 壞免疫系統。該疾病稱作獲得性免疫缺陷症候群或AIDS。如在2005年12月，世界各地估 計有4千萬人患有HIV並且每年發生3百萬以上的死亡。逆轉錄病毒複製的特點包括病毒基因組逆轉錄到前病毒DNA中以及其整合到宿 主細胞基因組中。這些步驟是HIV複製所需要的並且分別由病毒編碼酶、逆轉錄酶以及整 合酶介導。HIV感染遵循以下路徑病毒顆粒結合於細胞表面受體和共同受體，導致病毒顆 粒和細胞的融合。病毒的內含物被釋放到細胞質中，其中發生HIV基因組的逆轉錄。通過 一系列步驟，產生雙鏈前病毒DNA拷貝。將前病毒DNA轉運到稱作整合前複合物(PIC)的 複合物的核中，其中上述複合物包含整合酶和其它病毒以及可能的細胞蛋白。在核內以後， 經由整合酶的作用，前病毒DNA被整合到宿主細胞基因組中。在整合以後，可以發生病毒基 因組的轉錄和翻譯，導致產生病毒蛋白和新病毒RNA基因組。這些蛋白和基因組在細胞表 面進行組裝，並且取決於細胞類型、可能的其它細胞內膜區室。然後組裝的顆粒從細胞芽出 並在此過程期間、或以後不久，通過病毒蛋白酶的作用成熟為感染性HIV顆粒。前病毒基因組整合到宿主細胞基因組中需要整合酶的作用，其以至少三個步驟、 可能四個步驟進行此過程。第一步驟涉及將病毒基因組裝配到穩定的核蛋白複合物中，第 二步驟涉及加工來自基因組的3』末端的兩個核苷酸以產生具有自由3』 OH殘基的交錯末 端，以及第三步驟涉及將這些末端轉移到宿主細胞基因組中。最後步驟涉及在宿主基因組 中插入位點的間隙充填和修復。關於是否整合酶進行該最後步驟或是否它是通過細胞修復 酶進行，仍然存在一些猜測。目前，可以用在市場上的許多抑制劑來治療HIV感染，其中上述抑制劑靶向逆轉 錄酶、蛋白酶，或進入細胞。已知用這些藥物、或這些藥物的組合來治療HIV感染可以有效 治療AIDS和類似疾病。目前的抑制劑的缺點包括耐藥性和許多副作用的快速出現和發生 率增加。已知在野生型病毒整合酶中的某些突變會賦予對許多在文獻中公開的已知整合 抑制劑的抗性。尤其是，在整合酶中包含Q148H/G140S雙突變以及在整合酶中包含m55H/ E92Q雙突變的病毒變體代表兩種更常見的已鑑定的疾病，其不能用艾生特(Isentress) (雷特格韋(Raltegravir)，MK-0518)來治療。三重突變體Q148K/G140A/E138A還抗雷特 格韋。參見:Kobayashi et al, Antiviral Research, received 17April 2008, accepted 17June 2008;以及 Vacca et al ；Discovery of MK-2048-subtle changes conferunique resistance properties to a series of tricyclic hydroxypyrro1e integrasestrandtransfer inhibitors ；Abstract from the 4th IAS Conference on HIVPathogenesis Treatment and Prevention ；22~25July 2007，Sydney，Australia。澳大利亞臨時專利申請號2006907283、2007902479、200790；3401 和 2007904114 的說明書以及從這些申請獲得優先權的國際專利申請號PCT/AU2007/001980，描述了廣泛 的一類抑制HIV整合酶活性的化合物。本發明的發明人現已確定了，這些化合物的子類抗 在整合酶中包含Q148H/G140S雙突變和在整合酶中包含m55H/E92Q雙突變的病毒變體是 令人驚訝地有效的(當和該類的其它成員相比)。此子類的化合物抗三重突變體Q148K/ G140A/E138A還顯示令人驚訝的活性。

發明內容
在第一方面，本發明提供了化學式I的化合物或其藥用衍生物、鹽或藥物前體，其 中
權利要求
1. 一種化學式I的化合物或其藥用衍生物、鹽或藥物前體，其中
2.根據權利要求1所述的的化合物，具有化學式II
3.根據權利要求1或權利要求2所述的化合物，其中，LR1是嗎啉基。
4.根據權利要求1至3中任一項所述的化合物，其中，H1是選自由噻唑、噁唑、噁二唑、 噻二唑、咪唑、三唑、以及四唑組成的組的五元芳族雜環。
5.根據權利要求4所述的化合物，其中，H1選自由咪唑和噻唑組成的組。
6.根據權利要求1至5中任一項所述的化合物，其中，吐是苯基。
7.根據權利要求1至6中任一項所述的化合物，其中，L2-R7不存在。
8.根據權利要求1至7中任一項所述的化合物，其中，L3-I是至少兩個取代基，其中第 一 L3-R9是滷基以及在第二 L3-K中，L3不存在或選§>C = 0以及&選自由滷基、NR3R4以 及SO2NR3R4組成的組。
9.根據權利要求1至8中任一項所述的化合物，其中，至少一個NR3R4是嗎啉基、五元 環狀磺醯胺(如異噻唑烷)或六元環狀磺醯胺。
10.根據權利要求1至9中任一項所述的化合物，其中，L-R1是至少兩個取代基，其中 第一 L-隊是滷基以及在第二 L-隊中，L不存在或選§>C = 0以及隊選自由滷基、NR3R4以 及SO2NR3R4組成的組。
11.根據權利要求1至10中任一項所述的化合物，其中，L-R1由在位置7和9處的兩 個取代基構成。
12.根據權利要求1至11中任一項所述的化合物，其中，所述條件的含雜原子的基團選 自 NR3R4 和 SANR3R4。
13.根據權利要求1所述的化合物，選自由下述組成的組
14.一種用於在主體中治療或預防病毒感染的方法，包括給予所述主體有效量的根據 權利要求1至13中任一項所述的化合物或其藥用衍生物、鹽或藥物前體。
15.根據權利要求1至13中任一項所述的化合物或其藥用衍生物、鹽或藥物前體在制 備用於治療或預防主體中的病毒感染的藥物中的用途。
16.根據權利要求14所述的方法或根據權利要求15所述的用途，其中，所述病毒感染 是HIV或SIV感染。
17.根據權利要求16所述的方法或用途，其中，所述HIV或SIV感染包括對其它整合酶 抑制劑如艾生特(雷特格韋，MK-0158)或埃替拉韋具有抗性的病毒株。
18.根據權利要求16或權利要求17所述的方法或用途，其中，所述病毒株包括HIV整 合酶，所述HIV整合酶包含Q148H/G140S雙突變、N155H/E92Q雙突變、F121Y/T124K雙突變 或 Q148K/G140A/E138A 三重突變。
19.一種藥物組合物，包含根據權利要求1至13中任一項所述的化合物以及藥用載體、 稀釋劑或賦形劑。
全文摘要
本發明提供了化學式(I)的化合物或其藥用衍生物、鹽或藥物前體。本發明進一步提供了用於在主體中治療或預防病毒感染的方法，該方法包括給予所述主體有效量的化學式(I)的化合物或其藥用衍生物、鹽或藥物前體。還提供了包含化學式(I)的化合物的藥物組合物。
文檔編號A61P31/18GK102143962SQ200980134068
公開日2011年8月3日 申請日期2009年7月2日 優先權日2008年7月2日
發明者內爾納·天通, 埃裡克·戴爾·瓊斯, 尼古拉斯·安德魯·范德格拉夫, 戴維·伊恩·羅茲, 約翰·約瑟夫·戴德曼, 莉薩·簡·溫菲爾德, 黎江成 申請人:愛維艾珂瑟有限公司