一種治療間質性肺疾病的中藥及其製備方法與流程
2023-08-03 03:43:11
本發明屬於中藥技術領域，具體涉及一種治療間質性肺炎慢性期的中藥。
背景技術：
間質性肺疾病(ild)為世界疑難病，呼吸致殘率、死亡率高，發病率呈上升趨勢，西醫治療的局限性和實施難度日漸突出，其中肺纖維化世界尚無有效治療藥物，以往多用激素等西藥治療，毒副反應大。中藥治病，實踐證明，通常毒性及副作用要比西藥小得多，根治療疑難病的先例並不少見。但目前國內、國外還沒有療效較明顯的治療間質性肺疾病的中藥。
技術實現要素：
本發明的目的是提供一種治療間質性肺疾病的中藥，克服以往治療間質性肺疾病存在的上述不足。
本發明的另一個目的是提供一種上述藥物的製備方法，使該藥物能夠工業化生產。
本發明的中藥包括下述重量份數比例的中藥材原料：
鹿茸50-60份、熟地黃160-170份、當歸100-120份、乾薑100-120份、肉桂100-120份、補骨脂100-120份、人參100-120份、白朮100-120份、茯苓100-120份、白芍100-120份、豨薟草100-120份、五加皮100-120份、桃仁100-120份、紅花100-120份、蜜麻黃30-35份。
本發明原料優選用量為：鹿茸55份、熟地黃165份、當歸110份、乾薑110份、肉桂110份、補骨脂110份、人參110份、白朮110份、茯苓110份、白芍110份、豨薟草110份、五加皮110份、桃仁110份、紅花110份、蜜麻黃33份。
本發明藥物的製備方法是：
1、將所需的中藥材原料混合，加水煎煮三次，每次加水量為藥材重量的8-12倍，每次煮沸後文火煮1-2小時，合併煎煮液並過濾；
2、將步驟1所得濾液濃縮成相對密度1.20～1.28(80℃)的清膏；
3、將步驟2所得清膏乾燥、粉碎成細粉，得治療間質性肺疾病的中藥的藥用活性成分。
4、將步驟3所得藥用活性成分加入現有技術中常用的輔料，按常規製劑工藝製成顆粒、片劑、膠囊劑等劑型，得本發明治療間質性肺疾病的中藥。本發明中加適量的糊精和蔗糖，混勻，加體積濃度70-80％乙醇適量，制粒，75-85℃乾燥，得治療間質性肺疾病的中藥顆粒劑。或用現有技術中常用的輔料、製劑工藝，製成常規劑型，
本發明是基於：
方中鹿茸，甘、鹹而溫，助腎中虛益陽氣，益肝腎虛損之精血，為君藥。熟地、當歸補益精血；乾薑、肉桂散寒助陽；補骨脂即可助陽，又善止咳；人參、白朮補益後天，益氣血生化之源，以培土生金，共為臣藥。茯苓健脾除溼消痰；白芍養血和營；豨薟草、五加皮、桃仁、紅花除溼散寒、化瘀散結為佐。炙麻黃入肺經，即可宣發肺氣，平咳喘，又能溫經散寒、除溼痛痺，為佐而兼使。全方合用，扶正與祛邪並用，助陽而不傷陰，行瘀而不傷血，散結而不耗氣，共成益精助陽，除溼通痺。
本發明的積極效果是：為間質性肺疾病拓展了中醫治療途徑。所提供的組方具有益精助陽、除溼通痺的功效，對症於間質性肺炎慢性期，實驗已經證明用於治療間質性肺疾病療效突出、無毒副作用。
本發明治療間質性肺疾病中藥的藥理、藥效實驗：
一、本發明的中藥(暫定商品名「助陽通痺顆粒」)對平陽黴素所致肺纖維化動物模型的影響
1、試驗方法
(1)動物分組：
將50隻大鼠(體重200-250g，雄性)，隨機分為：對照組、模型組、助陽通痺顆粒高劑量組、助陽通痺顆粒中劑量組和助陽通痺顆粒低劑量組。每組10隻。
(2)動物模型的製備
取大鼠2隻，清醒狀態下，放入霧化室中，通過霧化噴霧裝置向盒內噴入平陽黴素霧化液4ml(霧化液組成：用生理鹽水配製霧化液，每ml霧化液中含平陽黴素2mg)，每次噴霧10min。空白對照組噴入等量生理鹽水。
(3)給藥方法與劑量
各組受試動物在造模型後當日開始給藥，每天經灌胃給藥二次，連續給藥28天，每次給藥劑量分別為：助陽通痺顆粒高劑量組，12.8g/kg體重(64％×10ml/kg體重)；助陽通痺顆粒中劑量組，6.4g/kg體重(32％×10ml/kg體重)；助陽通痺顆粒低劑量組3.2g/kg體重(16％×10ml/kg體重)；對照組和模型組給予生理鹽水20ml/kg體重。
(4)觀察方法與觀察指標
給藥期結束後，斷頭處死動物，取出肺臟，一側肺臟稱重後，按每g肺組織加4ml生理鹽水，超聲波勻漿機製成組織勻漿，3000轉離心，取上清，分光光度計法檢測肺組織sod活力、mda含量和羥脯氨酸含量。
另一側肺臟，5％甲醛固定，石蠟包埋，he染色，鏡下觀察病理變化。
2、實驗結果
(1)各組動物肺組織勻漿液sod、mda含量變化的比較
平陽黴素所致肺纖維化模型動物肺組織勻漿檢測表明，模型組動物肺組織sod活性明顯降低，丙二醛含量明顯升高。與模型組比較，助陽通痺顆粒給藥組動物肺組織sod活性升高，丙二醛含量下降，提示助陽通痺顆粒可以通過激活超氧化物歧化酶，抑制和清除自由基，減輕肺組織細胞膜的損傷，而對肺纖維化過程起到一定緩解作用。結果見下表。
表-1助陽通痺顆粒對肺纖維化模型動物肺組織sod、mda的影響
與對照組比較：**p<0.01,*p<0.05.
(2)各組動物肺組織勻漿液羥脯氨酸含量變化的比較
結果表明，平陽黴素造模後，模型組動物肺組織羥脯氨酸含量明顯高於對照組，表明平陽黴素可造成膠原組織在肺內的沉積而發生纖維化。造模型後給予助陽通痺顆粒28天，結果表明，給藥組動物肺組織羥脯氨酸的含量明顯低於同期模型組，提示助陽通痺顆粒通過某種機制抑制成纖維細胞，減少肺內膠原的形成而減輕肺纖維化。
表-2助陽通痺顆粒對肺纖維化模型動物肺組織羥脯氨酸含量的影響
與對照組比較：**p<0.01,*p<0.05.
(3)病理改變的鏡下觀察
結果與正常肺組織結構比較，模型組動物肺組織內肺泡間隔增厚、輕度水腫，並有炎細胞浸潤(單核和中粒為主)，肺間隔內成纖維細胞和毛細血管增生，少數出現梭形細胞，膠原基質增多，少量的纖維瘢痕。與模型組比較給藥組各組動物肺組織的上述改變程度均明顯減輕。
二、助陽通痺顆粒對動物慢性增生性炎症反應的影響
1、試驗方法
(1)實驗動物：選取體重200-250克大鼠50隻，雌雄各半。
(2)棉球肉芽腫動物模型的複製
無菌棉球的準備，取醫用脫脂棉，微量電子天秤稱取50mg，製成棉球，每個棉球滴加青黴素溶液0.1ml(含青黴素鈉1mg)，50℃烘乾，備用。將大鼠在乙醚麻醉下，大鼠腋窩部脫毛，手術部位碘溶液消毒，手術將無菌棉球分別植入兩側腋窩部皮下。術後2天，動物隨機分為5組，每組10隻。分籠飼養(每籠5隻)，顆粒飼料，自由飲水。
(3)動物給藥方法與劑量
術後第二天動物隨機分組，並開始灌胃給藥，各組給藥劑量分別為：每次給藥劑量分別為：助陽通痺顆粒高劑量組，12.8g/kg體重(64％×10ml/kg體重)；助陽通痺顆粒中劑量組，6.4g/kg體重(32％×10ml/kg體重)；助陽通痺顆粒低劑量組3.2g/kg體重(16％×10ml/kg體重)；陽性對照組：阿斯匹林0.6g/kg體重(20ml/kg體重)。空白對照組同劑量生理鹽水。連續給藥7天，未次給藥後24小時處死動物，取出植入的棉球及肉芽腫組織，80℃烘乾1小時，取出後用精密微量電子天秤稱量棉球及肉芽腫的重量，計算每100g體重肉芽腫的重量，即肉芽腫係數，(mg肉芽腫/100g體重)。比較各組動物棉球肉芽腫的增生情況。
(4)試驗數據的統計學處理：分別計算各組動物每100g體重肉芽腫係數的平均值。數據以均數加減標準差表示，組間差異的顯著性檢驗用t檢驗。
2、試驗結果
結果表明，助陽通痺顆粒高劑量和中劑量給藥組動物肉芽腫係數均明顯低於模型組(p0.05)。表明一定劑量的助陽通痺顆粒對慢性炎症後期肉芽組織增生有明顯的抑制作用，但作用明顯弱於陽性對照藥阿斯匹林，結果見表-3。
表-3試驗各組大鼠棉球肉芽腫重量(乾重)係數的比較
與對照組比較：**p<0.01,*p<0.05.
三、助陽通痺顆粒對角叉菜膠所致大鼠足腫脹的影響
1、試驗方法
(1)動物分組：
將50隻大鼠(體重200±20g，雄性)，隨機分為：模型組、阿斯匹林對照組、助陽通痺顆粒高劑量組、助陽通痺顆粒中劑量組和助陽通痺顆粒低劑量組。每組10隻。
(2)給藥途徑、劑量：
受試動物每天經灌胃給藥二次，連續給藥7天，每次給藥劑量分別為：助陽通痺顆粒高劑量組，12.8g/kg體重(64％×10ml/kg體重)；助陽通痺顆粒中劑量組，6.4g/kg體重(32％×10ml/kg體重)；助陽通痺顆粒低劑量組3.2g/kg體重(16％×10ml/kg體重)；阿斯匹林對照組：0.6g/kg體重(3％×20ml/kg體重)；模型組生理鹽水20ml/kg體重。
(3)炎性足腫脹模型的複製：右後足蹠皮下注射1％的角叉菜膠0.1ml/只。
(4)觀察方法與指標：各組大鼠於複製足腫脹模型前用容積法測量右後足蹠容積(標記線以下)，作為致炎前的基礎容積。然後分別測量致炎後起6小時、24小時和48小時72小時的足蹠容積(按致炎前標記線)，比較致炎前後的右後足容積變化，既腫脹度。並按下列公式計算出腫脹百分率及腫脹抑制率。
腫脹度＝致炎後足蹠容積－致炎前足蹠容積
抑制率(％)＝對照組平均腫脹度－給藥組平均腫脹度/對照組平均腫脹度×100％
(5)結果統計學處理：各組數據以均數加減標準差表示，組間差異的顯著性檢驗用t檢驗。
2、實驗結果
從表中實驗數據可以看出,助陽通痺顆粒高劑量組和中劑量組及阿斯匹林組動物致炎後6小時檢測的足腫脹率均明顯低於模型組(p0.05)。致炎後24小時、48小時檢測結果提示，助陽通痺顆粒高劑量組和中劑量組、低劑量組及阿斯匹林組動物足腫脹率均明顯低於模型組(p0.05)；提示助陽通痺顆粒對角叉菜膠所致的足蹠腫脹有明顯的抑制作用。結果見表-4。
四、急毒實驗
[實驗結果]
結果給藥後24小時內動物活動明顯減少，臥伏，24小時後動物活動狀態恢復正常，體重觀察表明動物增長良好，呼吸、活動正常,飲食、飲水、排便均正常,口、眼、鼻無異常分泌物。七日內無任何異常反應，並無動物死亡。詳見表4。
表4-助陽通痺顆粒急性毒性試驗結果
[結論]
助陽通痺顆粒是用於特發性肺纖維化治療的中藥複方顆粒製劑，為了保證其臨床上用藥的安全性，我們對其進行了動物急性毒性實驗觀察。現將結果報告如下。
助陽通痺顆粒臨床用量為：45g/日/人(15g×3次)，按成人公斤體重(70kg)折算，相當於臨床每公斤體重0.643g,折合生藥量1.17g/kg體重。
實驗結果表明，助陽通痺顆粒以最大濃度(60％)和最大灌胃量(40ml/kg)給藥，24小時內給藥3次，每次間隔6小時，結果助陽通痺顆粒口服給藥最大耐受量(mtd)為72g/kg。為臨床用量的280.26倍。
給藥後連續觀察，結果動物未見與藥物有關的毒性反應，動物無死亡。根據統計學wright化法則，可以推測出小鼠口服助陽通痺顆粒的ld50必大於72g/kg。由此可以證明該藥毒性較低，口服的安全性很大。
具體實施方式
實施例一
1、取鹿茸55g、熟地黃165g、當歸110g、乾薑110g、肉桂110g、補骨脂110g、人參110g、白朮110g、茯苓110g、白芍110g、豨薟草110g、五加皮110g、桃仁110g、紅花110g、蜜麻黃33g。
2、將所需的中藥材原料混合，加水煎煮三次，每次加水量為藥材重量的8倍，每次煮沸後文火煮1小時，合併煎煮液並過濾；
3、將步驟1所得濾液濃縮成相對密度1.20～1.28(80℃)的清膏；
4、將步驟2所得清膏乾燥、粉碎成細粉，得治療間質性肺疾病的中藥的藥用活性成分。
5、將步驟3所得的藥用活性成分加入糊精500-600g蔗糖100-250g，混勻，加體積比濃度75％乙醇210-250g，制粒，75-85℃乾燥，得顆粒治療間質性肺疾病的中藥。
實施例二
1、取鹿茸50g、熟地黃170g、當歸100g、乾薑120g、肉桂100g、補骨脂120g、人參100g、白朮120g、茯苓100g、白芍120g、豨薟草100g、五加皮120g、桃仁100g、紅花120g、蜜麻黃30g。
2、將所需的中藥材原料混合，加水煎煮三次，每次加水量為藥材重量的12倍，每次煮沸後文火煮2小時，合併煎煮液並過濾；
3、將步驟1所得濾液濃縮成相對密度1.20～1.28(80℃)的清膏；
4、將步驟2所得清膏乾燥、粉碎成細粉，得治療間質性肺疾病的中藥的藥用活性成分。
5、將步驟3所得藥用活性成分加常用的膠囊劑型輔料裝入膠囊，得膠囊劑治療間質性肺疾病的中藥
實施例三
1、取鹿茸60g、熟地黃160g、當歸120g、乾薑100g、肉桂120g、補骨脂100g、人參120g、白朮100g、茯苓120g、白芍100g、豨薟草120g、五加皮100g、桃仁120g、紅花100g、蜜麻黃35g。
2、將所需的中藥材原料混合，加水煎煮三次，每次加水量為藥材重量的10倍，每次煮沸後文火煮1.5小時，合併煎煮液並過濾；
3、將步驟1所得濾液濃縮成相對密度1.20～1.28(80℃)的清膏；
4、將步驟2所得清膏乾燥、粉碎成細粉，得治療間質性肺疾病的中藥治療活性成分。
5、將步驟3所得活性成分與常用片劑輔料混合，壓片，得片劑治療間質性肺疾病的中藥。