希夫鹼類化合物、製備方法和用途的製作方法
2023-08-02 23:55:46 1
專利名稱：希夫鹼類化合物、製備方法和用途的製作方法
技術領域：
本發明屬於醫藥技術領域，具體而言，本發明涉及一類具有抗血小板聚集活性的 希夫鹼(SChifT)類化合物、製備方法、組合物及其用途。
背景技術：
血栓形成可導致急性心肌梗塞、中風、肺栓塞等心、腦、肺循環疾患，威脅著人類的 健康和生命，也是外科手術中常見的併發症以及介入性血管成形術後再閉塞的因素。雖然 近年來開展的溶栓治療、介入治療甚至手術治療使急性心肌梗死和腦梗死的治療取得了令 人矚目的進展，患者搶救成功率大大提高，生活質量也有了明顯的改善，但心腦血管病致殘 率畢竟高達30%。因此預防和治療心腦血管病的藥物開發成為近年來關注和研究的熱點。 導致血栓形成的因素很多，如血小板在損傷的血管壁表面上的粘附和聚集、血流瘀滯、凝血 因子的激活促使凝血酶的形成、溶酶活性低下等。在這些因素中血小板是血栓形成的必需 物質，故抑制血小板的聚集在血栓病的預防和治療中發揮著重要的作用。二磷酸腺苷(ADP) 是血小板激活、聚集效應放大的重要激動劑，通過阻斷ADP受體來抑制血小板作用已經成 為阻止病理性血栓形成(冠心病、腦血管病、肺栓塞、血栓靜脈炎等)及心肌梗死、不穩定性 心絞痛、周圍血管疾病、充血性心衰等的重要手段。氯吡格雷是目前臨床一線的ADP受體抑制劑類抗血小板藥，它是在對傳統抗血小 板藥噻氯吡啶(Ticlopidine)進行一定結構改造的基礎上研製開發的。產品一經推出即憑 借較強的抗血栓作用和較小的ADR迅速佔領市場。但是在十餘年的臨床應用實踐中發現了 TTP和溶血尿毒症候群(HUQ等毒副作用。值得關注的是氯吡格雷在產生抗血小板藥理作 用的同時還顯現了一定的出血傾向副作用。治療劑量的氯吡格雷達峰時間較長，起效慢，因 此給藥劑量不易控制，有可能進一步增加其出血傾向。同時由於氯吡格雷為鹼性極弱的油 狀物，需與強酸才能成鹽，純化有一定的困難。其鹽遇溼氣不穩定，又會析出遊離鹼，且由於 其強酸性，在製劑方面也受到了 一定的限制。而後日本第一三共公司與美國禮來公司在氯吡格雷的基礎上又共同開發了一種 ADP受體抑制劑類抗血小板藥普拉格雷(prasugrel)。大量研究證實與氯吡格雷相比，普拉 格雷活性更強，起效更快，病人間對該藥的反應差異更小。其與氯吡格雷的臨床對照試驗結 果表明，普拉格雷更能有效地降低非致死性心臟病和卒中導致的死亡，但導致患者出血更 多。因此開發和研製具有較好安全性的藥物也成為醫藥工作者的首要任務。
權利要求
1. 一種式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽
2.如權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，RSR2獨立地為氫、甲基、 乙基、丙基、環己基、氯甲基、三氟甲基、溴乙基、氯丙基、氟、氯、溴、二甲氨基、苯氧基、硝基、 腈基、羧基、甲硫基；R3的取代基團為氫、甲基、乙基、丙基、氯甲基、三氟甲基、溴乙基、氯丙 基、二苯基次甲基、溴代亞甲基、氯代苯基、溴代苯基、三氟甲基取代苯基、甲氧基取代苯基、 乙氧基取代苯基、羥基取代苯基、硝基取代苯基；R4為氫、甲基、乙基、丙基。
3.如權利要求1或2所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，所述化合物為
4.如權利要求1-3中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，所述藥學上 可接受的鹽為式I所示的化合物與無機酸和/或有機酸所成的鹽；優選地，所述鹽為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、 乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、乳酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、馬來酸鹽、苯甲酸鹽、琥珀酸鹽、 酒石酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、牛磺酸鹽、葡萄糖酸鹽。
5.如權利要求1-4中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽的製備方法，其中， 所述方法包括以下步驟a.(5)與磺醯氯在二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙醇或乙腈中，-10 120°C下反應製得
6.如權利要求5所述的製備方法，其中，所述方法還包括各種中間體或所得產物與無 機酸和/或有機酸成鹽的步驟。
7.—種藥物組合物，其包含治療有效量的權利要求1-4中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽。
8.如權利要求7所述的藥物組合物，其中，所述藥物組合物還包含一種或多種藥學上 可接受的輔料；優選地，所述藥物組合物為片劑、分散片、腸溶片、咀嚼片、口崩片、膠囊、糖衣劑、顆粒 劑、乾粉劑、口服溶液劑、注射用小針、注射用凍乾粉針或大輸液。
9.如權利要求1-4中任一項的化合物及其藥學上可接受的鹽在製備抗血小板聚集藥 物方面的應用。
10.如權利要求9所述的應用，在用於製備治療因血小板聚集而引起的冠狀動脈綜合 徵，心肌梗死，心肌缺血藥物方面的用途。
全文摘要
本發明屬於抗血小板聚集作用藥物技術領域，提供具有式I結構的一類希夫鹼化合物及其藥學上可接受的鹽，其中R1，R2，R3定義見說明書所述。本發明還涉及上述化合物的製備方法，並同時公開了以該化合物或其藥學上可接受的鹽作為活性有效成分的藥物組合物，以及它們在作為抗血小板聚集藥物方面的應用。
文檔編號A61K31/4365GK102093385SQ201010613730
公開日2011年6月15日 申請日期2010年12月30日 優先權日2010年12月30日
發明者付曉麗, 劉登科, 劉穎, 劉鵬, 吳疆, 支爽, 穆帥, 鄒美香 申請人:天津藥物研究院