一種西他沙星中間體的合成方法
2023-08-03 10:57:46 1
專利名稱：一種西他沙星中間體的合成方法
技術領域：
本發明涉及一種喹諾酮類藥物一西他沙星的中間體的合成方法，屬化學藥物製備工藝領域。
背景技術：
西他沙星(sitafloxacin)是第一製藥三共株式會社(Daiichi Sankyo)開發的一種廣譜喹諾酮類抗菌藥。該口服喹諾酮藥Gracevit (sitafloxacin,西他沙星)已在日本上市。目前關於西他沙星中間體合成的文獻很少，環合步驟均使用氫化鈉，會生成氫氣，給生產引入危險因素，且需使用酸處理多餘的鹼。1993 年 Shohgo Atarashi 等(見參考文獻 J. Med. Chem. 1993, 36, 3444-3448)將氫化鈉懸浮在礦物油中，緩慢加入到化合物IIa的二氧六環溶液中，室溫攪拌30min，去除溶齊U，殘留物中加入氯仿。有機層用IN的鹽酸和水洗滌，乾燥，蒸除溶劑，得產品化合物Γ。
權利要求
1.一種結構式為I的西他沙星中間體的合成方法，其特徵在於該方法以化合物II為原料，在有機溶劑中、在縛酸劑存在下，加熱環合反應，經後處理得化合物I; 其中，化合物I的結構式為
2.根據權利要求I所述的合成方法，其特徵在於所述的有機溶劑為N，N-二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺、二甲亞碸、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、六甲基磷醯三胺中的任意一種或幾種。
3.根據權利要求I或2所述的合成方法，其特徵在於所述的縛酸劑為碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀、碳酸銫、三乙胺、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣中的任意一種或幾種。
4.根據權利要求I所述的合成方法，其特徵在於化合物II與縛酸劑的摩爾投料比為I 0. 5 3。
5.根據權利要求4所述的合成方法，其特徵在於化合物II與縛酸劑的摩爾投料比為I I. 2 2. 2。
6.根據權利要求I所述的合成方法，其特徵在於Imol化合物II投料使用的有機溶劑量為0. 5 15L。
7.根據權利要求6所述的合成方法，其特徵在於Imol化合物II投料使用的有機溶劑量為I 2. 5L。
8.根據權利要求I所述的合成方法，其特徵在於所述加熱環合反應的反應溫度為20 V 所述有機溶劑沸騰溫度。
9.根據權利要求8所述的合成方法，其特徵在於所述加熱環合反應的反應溫度為60。。 110。。。
10.根據權利要求9所述的合成方法，其特徵在所述加熱環合反應的反應溫度為70°C 90°C。
11.根據權利要求I所述的合成方法，其特徵在於所述後處理方法包括如下五種方法中的任意一種 (1)反應完全後，冷卻，將反應混合物與冰水混合，抽濾，洗滌，得化合物I溼品； (2)反應完畢後，熱過濾，用熱的反應溶劑洗滌濾餅，合併濾液與洗液，減壓蒸餾.20 % 90 %溶劑，冷卻析出固體，過濾，洗滌，得化合物I溼品；(3)反應完畢後，熱過濾，用熱的反應溶劑洗滌濾餅，合併濾液與洗液，減壓蒸餾20 % 90 %溶劑，冷卻，加入水，析出固體，過濾，洗滌，得化合物I溼品； (4)反應完畢後，減壓蒸餾20% 90%溶劑，降溫至50°C，加入水，析出固體，過濾，洗滌，得化合物I溼品； (5)反應完全後,熱抽濾,反應溶劑洗滌濾餅,合併濾液與洗液,冷卻析出固體,過濾,洗滌，得化合物I溼品。
12.根據權利要求11所述的合成方法，其特徵在於減壓蒸餾的溶劑量為總溶劑量的70% 80%。
全文摘要
本發明涉及一種結構式為I的西他沙星中間體的合成方法。該方法以化合物II為原料，在有機溶劑中、在縛酸劑存在下，加熱環合反應，經一定後處理得化合物I。本發明的合成方法安全、簡便。式I與式II中，R代表氫原子、C1-C6烷基或在其苯基部分有一個硝基、氯原子或烷氧基的苯基；X代表CH或CCl；Y代表F、Cl或Br。
文檔編號C07D215/56GK102827075SQ20111015868
公開日2012年12月19日 申請日期2011年6月14日 優先權日2011年6月14日
發明者張翔, 陽海, 張韜, 梁隆, 程志鵬 申請人:四川科倫藥物研究有限公司