四甲基吡嗪的製備方法
2023-08-04 15:51:31 1
專利名稱：四甲基吡嗪的製備方法
技術領域：
本發明是用2，3-丁二酮一肟為反應物，通過催化加氫製備四甲基吡嗪的方法。
四甲基吡嗪(英文名稱為tetramethylpryazine，簡寫為TMP)可以用作香料、食品香味劑、光敏劑、醫藥和農藥的中間體。近年來人們又發現，四甲基吡嗪是中藥川芎(ligusticum wallichii franch)的有效成分之一，在臨床上用於治療腦血管供血不足、腦血栓及其它缺血性血管疾病(如冠心病、脈管炎等)已取得了明顯的療效，且幾乎無毒副作用。
已知的通過2，3-丁二酮一肟(英文名稱2，3-Butanedione monoxime或Diacetyl monoxime，簡寫為DAM)製備四甲基吡嗪的方法主要有兩類。一類是用化學試劑還原2，3-丁二酮一肟；另一類是用氫氣還原的方法。化學還原的例子之一是趙建華等報導的用Zn粉為還原劑，在NH4Cl、H2O和乙酸溶液中製備TMP的方法(《中草藥》，1980，11(3)198)。另外一例是Ciurdaru G.等公開的專利方法(Rom.RO 67，281，1980年)，在SnCl2和鹽酸存在下，使2，3-丁二酮一肟環化生成二氫四甲基吡嗪，而後再於乙酸溶液中用過氧化氫氧化脫氫製得四甲基吡嗪。這兩種方法都需要消耗大量化學試劑(如鋅粉、過氧化氫、氫氧化鈉等)，還涉及到有較強腐蝕性的乙酸介質，所以不能令人滿意。第二類例子是較早期的Winans C.F.等報導的在Raney鎳催化劑存在下，用10.0-20.0MPa的氫氣壓力，使丁二酮肟還原製備四甲基吡嗪的方法(J.Am.Chem.Soc.55，4167(1933))，由於合成壓力過高，難以在工業上推廣應用。
本發明的目的是研製出一種能夠在較低壓力下，直接用氫氣與2，3-丁二酮一肟反應，不涉及腐蝕性的反應介質，同時又能夠獲得較高產率的四甲基吡嗪的催化合成方法。
經過實驗研究，我們發現在某些VIII族金屬的配位催化劑存在下，可以使2，3-丁二酮一肟在很低的氫氣壓力下還原環化，得到較高產率的四甲基吡嗪。
本發明涉及的主要化學反應為
本發明的方法包括催化劑的組成與製備方法、在適當的溫度和氫氣壓力下，2，3-丁二酮一肟在有機溶劑中與氫氣反應。
催化劑體系包括VIII族金屬化合物M和有機配體L兩部分。
適合的VIII族金屬化合物選自Pd，Co，Fe，Ni，Pt和Ru等的滷化物及其羧酸鹽中的一種或兩種，優選的金屬組分是Pd，Co，Ni和Pt的滷化物。Pd是最優先選擇的金屬組分。
適合的有機配體是含有N，P原子的電子給予基團的有機化合物，通常為三烷基或三芳基胺NR1R2R3，三烷基或三芳基膦PR1R2R3，R1、R2和R3可以相同或不同，表示具有1～12碳原子的烷基或芳基，和式為
的含氮雙齒配體。(CH)n和(CH)m表示相同或不相同的碳鏈，n和m代表碳鏈中的碳及氫原子個數。最優先選擇的配體為三苯基膦和2，2』-聯吡啶。
反應物2，3-丁二酮一肟(英文名稱為2，3-Butanedione monoxime，又稱二乙醯一肟)，其分子結構式為
由2，3-丁二酮一肟與氫氣反應製備的四甲基吡嗪(又稱為2，3，5，6-四甲基吡嗪，或川芎嗪)，其分子結構式為
本發明中涉及的VIII族金屬化合物M與有機配體L的比例M/L＝1∶0.5--1∶5(摩爾比)。反應物2，3-丁二酮一肟DAM與VIII族金屬化合物M的比例通常為100--1000(摩爾比)。
本發明的方法需在適當的液體介質中進行反應。適當的液體介質最好是能夠溶解催化劑組分和反應物的有機溶劑。通常可以是脂肪烴、芳香烴、醚、醇、酯類等的其中之一或它們的混合物。優選的液體介質為醇類、環烷烴和芳香烴中的一種或它們的混合物。
本發明所涉及的反應溫度在30-160℃，氫氣壓力通常在0.6-5.0MPa。
本發明的具體製備方法是將VIII族金屬化合物、有機配體溶解於有機溶劑中預先配製成催化劑，再與DAM分別加入反應器；或者將VIII族金屬化合物、有機配體和反應物DAM一起加入反應器原位生成催化劑；然後充入氫氣達到適當的壓力，加熱到一定溫度下進行反應，直到觀察氫氣壓力不再降低為止。一般反應時間在1--30小時。反應結束後，冷卻至室溫，取出液體進行分析。同時可以用蒸餾分離或通常的提純方法分離出本發明提供的TMP製備方法具有所需氫氣壓力較低、介質腐蝕性小、催化劑製備方便和四甲基吡嗪的產率高等優點。
實施例下面通過一些實施例詳細說明本發明的具體實施步驟，不應將這些實施例當作本發明範圍的限制。
實施例1將2.91mg的二氯化鈀(PdCl2)，6.30mg的三苯基膦(PPh3)分別溶解在1ml乙醇中，然後在室溫下攪拌0.5小時製成催化劑溶液。
將上述催化劑溶液、0.5g的2，3-丁二酮一肟(以下均簡寫為DAM)加入盛有4ml乙醇的容積為20ml的不鏽鋼高壓釜中，攪拌至混合均勻；充入氫氣使壓力達到2.4MPa，升溫至150℃，開始反應，至5--6小時後，反應體系的壓力不再下降，冷卻至室溫，取出反應液體進行分析，結果表明DAM的轉化率為94.61％，TMP的產率為85.53％。
實施例2--7重複實施例1的操作步驟，只改變金屬化合物的種類及用量，分別用氯化鈷(CoCl2)、氯鉑酸H2PtCl4、溴化鎳NiBr2、三氯化釕RuCl3、乙酸鈷CoOAc、三氯化鐵FeCl3代替PdCl2；三苯基膦用量均12.6mg。有關用量及反應結果列入表1。
實施例8將2.12mg的氯化鈷(CoCl2)，2.91mg的二氯化鈀和三苯基膦(PPh3)12.6mg分別溶解於少量乙醇後，混合起來加入盛有4ml乙醇的容積為20ml的不鏽鋼高壓釜中，攪拌至混合均勻；充入氫氣使壓力達到0.5MPa，升溫至100℃，攪拌1小時製成催化劑溶液，然後冷卻至室溫。
將0.5gDAM和4ml乙醇加入到盛有上述催化劑溶液的不鏽鋼高壓釜中，充氫氣至壓力達到4.0MPa，升溫至120℃，反應約6小時至反應體系的壓力不再下降，冷卻至室溫，取出反應液體進行分析，結果表明DAM的轉化率為96.52％，TMP的產率為94.44％。
實施例9--11重複實施例8的操作步驟，只是改變三苯基膦的用量，反應結果及三苯基膦的用量列入表2。
實施例12--16重複實施例1的操作步驟，只是改變鈀化合物組分及其與有機配體的比例，反應結果列入表2。
實施例19將2.12mg的二氯化鈷(CoCl2)，12.6mg的三苯基膦(PPh3)加入2ml乙醇中，在室溫下攪拌0.5小時，製成催化劑溶液。
將上述催化劑溶液、0.5gDAM和4ml乙醇加入到不鏽鋼高壓釜中，充氫氣至壓力達到4.0MPa，升溫至100℃，反應至反應體系的壓力不再下降，冷卻至室溫，取出反應液體進行分析，結果表明DAM的轉化率為67.06％，TMP的產率為56.65％。
實施例17，18，20重複實施例19的操作步驟，只是改變反應體系中三苯基膦的用量，反應結果列入表2。
實施例21將2.13mg的二氯化鎳(NiCl2)，12.6mg的三苯基膦(PPh3)分別到加入1ml乙醇中溶解，在室溫下攪拌混合0.5小時，製成催化劑溶液。
將上述催化劑溶液、0.5gDAM和加入到盛有4ml乙醇容積為20ml的不鏽鋼高壓釜中，攪拌混合均勻，充氫氣至壓力達到4.0MPa，然後在150℃下，反應至反應體系的壓力不再下降，冷卻至室溫，取出反應液體進行分析，結果列入表2。
實施例22--24重複實施例21的操作過程，只是改變反應體系中三苯基膦的用量，反應結果列入表2。
實施例25--27按照實施例1的步驟製備PdCl2--PPh3催化劑，合成四甲基吡嗪的方法基本上與實施例1相同，只是改變反應的溫度，結果列入表3。
實施例28將0.58mg的二氯化鈀(PdCl2)，0.5mg的2，2』-聯吡啶(DPY)分別加入1ml乙醇中溶解，在室溫下攪拌混合0.5小時，製成催化劑溶液。
將上述催化劑溶液、0.1gDAM和加入到盛有4ml乙醇容積為20ml的不鏽鋼高壓釜中，攪拌混合均勻，充氫氣至壓力達到0.6MPa，然後在150℃下，反應6小時後，冷卻至室溫，取出反應液體進行分析，結果列入表4。
實施例29-34重複實施例28的操作過程，只是改變氫氣的壓力，反應結果列入表4。
權利要求
1.本發明是一種四甲基吡嗪化合物(TMP)的製備方法，涉及的主要化學反應為
其特徵是採用VIII族金屬化合物和有機配體形成的配位催化劑，在30～160℃的溫度和0.6～5.0MPa的氫氣壓力下，2，3-丁二酮一肟(DAM)在有機溶劑中與氫氣反應，生成四甲基吡嗪。
2.根據權利要求1所述的四甲基吡嗪的製備方法，其特徵是將VIII族金屬化合物M和有機配體L按M/L＝1∶0.5～1∶5(摩爾比)的比例，在有機溶劑中預先混合製成配位催化劑，再與反應物DAM混合。
3.根據權利要求1所述的四甲基吡嗪的製備方法，其特徵是VIII族金屬化合物M和有機配體L，按M/L＝1∶0.5～1∶5(摩爾比)的比例，與反應物DAM混合後同時加入反應器。
4.根據權利要求1所述的四甲基吡嗪的製備方法，其特徵是採用的VIII族金屬化合物為Pd，Co，Fe，Ni，Pt，Ru等的滷化物或羧酸鹽中的一種或兩種。
5.根據權利要求1或4，其特徵是所述的VIII族金屬化合物為鈀(Pd)的氯化物和乙酸鹽。
6.根據權利要求1所述的四甲基吡嗪的製備方法，其特徵是採用的有機配體為三苯基膦PPh3和2，2』-聯吡啶中的一種或兩種。
7.根據權利要求1所述的四甲基吡嗪的製備方法，其特徵是採用的有機溶劑為乙醇。
全文摘要
本發明提供一種四甲基吡嗪的製備方法,在Ⅷ族金屬化合物與有機配體形成的配位催化劑存在下,通過氫氣與2,3－丁二酮一肟反應而獲得四甲基吡嗪。本發明所涉及催化劑製備簡便,反應所需的氫氣壓力較低,四甲基吡嗪的產率較高。
文檔編號C07D241/12GK1253134SQ98124478
公開日2000年5月17日 申請日期1998年11月11日 優先權日1998年11月11日
發明者王向宇, 鄭小明, 侯昭胤, 孫得志, 陸維敏, 陳芳 申請人:浙江省應用化學重點研究實驗室