依折麥布的製備方法
2023-07-08 00:40:46 1
依折麥布的製備方法
【專利摘要】本發明公開了一種依折麥布的製備方法，包括步驟；將(3R,4S)-4-[4-(苄氧基)苯基]-1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-氧代丙基]氮雜環丁烷-2-酮，簡稱RM1，加入到硼烷/二甲硫醚的反應體系，再加入氧化劑反應生成依折麥布中間體；將依折麥布中間體氫化還原得具有結構式III的依折麥布。該製備方法在依折麥布中間體的製備過程中，用RM1作原料，二氯甲烷作溶劑作原料溶劑，用(R)-MeCBS/甲苯溶液作反應催化劑，可以加快進行反應；並提高依折麥布中間體的收得率；在依折麥布的製備過程中，採用甲醇作溶劑，10％Pd/C作反應物，低溫反應，同時採用防止空氣氧化反應，進而提高了依折麥布的收得率。
【專利說明】依折麥布的製備方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬於生物醫藥【技術領域】，涉及依折麥布的製備方法。
【背景技術】
[0002] 依折麥布（Ezetimibe)是由先靈葆雅製藥公司和默克公司聯合開發的新型膽 固醇吸收抑制劑。2002年11月首次在德國上市，同期在美國上市。本品是第一個獲得 美國FDA批准上市的膽固醇吸收選擇性抑制劑類藥物，其化學名為（3R，4S)-l-(4-氟苯 基）-3- [ (3S) -3- (4-氟苯基）-3-羥丙基]-4- (4-羥苯基）-2-氮雜環丁酮。
[0003] 依折麥布能夠選擇性抑制小腸膽固醇轉運蛋白，有效減少腸道內膽固醇吸收，降 低血漿膽固醇水平以及肝臟膽固醇儲量。依折麥布是他汀治療的理想伴侶，與他汀劑量加 倍或換用更強效的他汀相比，可提供更佳的LDL-C治療達標率，且安全性和耐受性良好。《選 擇性膽固醇吸收抑制劑臨床應用中國專家共識（2013)》指出，對於單獨應用他汀類藥物膽 固醇水平不能達標或不能耐受較大劑量他汀治療的患者，聯合應用他汀和依折麥布可視為 合理選擇。依折麥布也是冠心病高危和極高危患者降膽固醇二線治療的首選方案。
[0004] 合成依折麥布的方法有很多，但是難點在於分子中手性S-羥基的構建。目前使用 最多的方法就是先構建潛手性中間體芳酮。現有的製備依折麥布中間體的方法存在的一個 普遍的問題就是收得率不高，這不僅會造成原料的浪費，還會使藥品中含有的雜質多，進而 影響藥品的安全性和穩定性。
【發明內容】
[0005] 本發明的目的在於針對上述現有技術的不足，提供了一種製備依折麥布的製備方 法，以解決現有工藝中存在的收得率低、雜質多、安全性和穩定性不高的問題。
[0006] 本發明是採取以下技術方案來實現上述目的的。
[0007] 本發明提供一種依折麥布的製備方法，其特徵在於步驟如下：
[0008] (1)在溶劑中，將具有結構式II的（3R，4S)-4-[4-(苄氧基）苯基]-l-(4-氟苯 基）-3-[3-(4-氟苯基）-3-氧代丙基]氮雜環丁燒-2-酮，簡稱RM1，加入到硼燒/二甲硫 醚的反應體系，再加入氧化劑反應生成具有結構式I的依折麥布中間體，其反應路線如下：
【權利要求】
1. 一種依折麥布的製備方法，其特徵在於步驟如下： (1)在溶劑中，將具有結構式II的（3R，4S)-4-[4-(苄氧基）苯基]-1-(4-氟苯 基）-3-[3-(4-氟苯基）-3-氧代丙基]氮雜環丁燒-2-酮，簡稱RMl，加入到硼燒/二甲硫 醚的反應體系，再加入氧化劑反應生成具有結構式I的依折麥布中間體，其反應路線如下：
其中，所述溶劑為二氯甲烷；所述氧化劑為雙氧水。
2. 根據權利要求1所述的依折麥布的製備方法，其特徵在於步驟（1)具體為：在氮氣 保護氛圍下，降溫至-5?5°C，將盛有二氯甲烷的反應容器，加入硼烷/二甲硫醚，攪拌均勻 後，加入催化劑，溫度升高3°C，攪拌均勻；控制溫度在-5?5°C，滴加RMl和二氯甲烷的溶 液，滴加完畢後繼續攪拌至RMl消失；然後控制溫度在-5?0°C滴加甲醇，滴加完畢後繼續 攪拌lh，加入5% H2O2水溶液和純水，攪拌Ih ;靜置分液，向分離後的水層中加入二氯甲烷 萃取，然後合併分液後的有機相和萃取後的有機相，再經洗滌、乾燥、過濾、濃縮、重結晶後 得白色粉末即為依折麥布中間體； 所述催化劑為R-2-甲基-CBS-惡唑硼烷/甲苯溶液； 所述硼烷/二甲硫醚與RMl的比例關係為〇. 2ml : Ig ;所述R-2-甲基-CBS-惡唑硼烷 /甲苯溶液與RMl的質量比為〇. 2ml :Ig ;滴加的甲醇與RMl的比例關係為0. 2ml :Ig ;所述 雙氧水與RMl的質量比為1: (10?15)。
3. 根據權利要求2所述的依折麥布的製備方法，其特徵在於檢測RMl消失的具體方法 為：滴加完RMl和二氯甲烷的溶液後，每攪拌設定時間，加入展開劑來監控原料RM1，若監控 不到RM1，說明RMl消失；所述展開劑由石油醚和乙酸乙酯按照體積比3:1配製而成。
4. 根據權利要求1、2或3所述的依折麥布的製備方法，其特徵在於步驟（2)具體為： 向盛有依折麥布中間體的反應容器中加入甲醇，磁力攪拌下，氮氣置換空氣，加入鈀炭，氫 氣置換氮氣後在攪拌速度85?200轉/分、溫度7?13°C條件下進行還原反應，反應完成 後氮氣置換氫氣，然後過濾、洗滌濾餅、回收鈀碳，濾液繼續墊活性炭過濾，洗滌濾餅、回收 鈀碳；控制溫度在40°C下減壓濃縮濾液至含甲醇為開始加入時的1/6,控制溫度在40°C滴 加剩餘甲醇體積一半的純水，滴加完畢後自然降溫至室溫，繼續降溫至〇?5°C攪拌lh，再 經過濾、洗滌、減壓烘乾即得到依折麥布。
5. 根據權利要求4所述的依折麥布的製備方法，其特徵在於所述依折麥布中間體與鈀 炭的質量比為1 :〇. 1。
6. 根據權利要求4所述的依折麥布的製備方法，其特徵在於還原反應中，通過監控依 折麥布中間體是否消失來判斷還原反應是否結束；所述監控依折麥布中間體的方法為，每 隔設定時間加入展開劑，來監控依折麥布中間體，若監控不到依折麥布中間體，說明依折麥 布中間體消失；所述展開劑由石油醚和乙酸乙酯按照體積比1:1配製而成。
7. 根據權利要求4所述的依折麥布的製備方法，其特徵在於進一步包括步驟（3)依折 麥布的純化，具體為：向盛有依折麥布粗品的反應容器中加入甲醇，磁力攪拌溶解、控制溫 度40°C滴加純水，滴加完畢後自然降至室溫，然後用冰浴將溫度降在O?5°C之間，攪拌lh， 然後洗滌；重複上述溶解-析晶-洗滌步驟，最後經減壓烘乾即得依折麥布精品；滴加純水 的量與依折麥布粗品的比例關係為5ml :lg。
8. 根據權利要求7所述的依折麥布的製備方法，其特徵在於所述甲醇能夠由叔丁醇替 代。
【文檔編號】C07D205/08GK104356041SQ201410623729
【公開日】2015年2月18日 申請日期:2014年11月6日 優先權日:2014年11月6日
【發明者】田興華, 晏柳清, 李建惠, 趙智程, 羅丹 申請人:成都森科製藥有限公司