製備中性磷黴素鈉的新方法
2023-08-07 04:31:56 1
專利名稱：製備中性磷黴素鈉的新方法
技術領域：
本發明提供了一種以左旋磷黴素右旋苯乙胺鹽(以下簡稱左鹽)為原料製備中性磷黴素鈉的新方法，屬於精細化工合成領域。
背景技術：
磷黴素是一種廣譜、低毒、不易致敏、不易產生耐藥、與大多數抗菌素具有協同作用的一種抗菌素，它於1966年最早由Hendlin等人從西班牙土壤中分離出的弗氏鏈黴菌經培養產生的代謝物，它對革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌均具有抑制和殺滅作用。1969年，Christensen對其做了結構確證，併合成了該化合物。該化合物作為一種新型的抗菌素，其抗菌譜較青黴素類和頭孢菌素類廣，目前在日本及歐洲廣泛使用。磷黴素通常以鈉鹽、鈣鹽及胺鹽形式存在，其中鈉鹽用於靜脈點滴或注射，鈣鹽、胺鹽用於口服。磷黴素鈉化學名為(-)-(1R，2S)-(1，2-環氧丙基)-磷酸二鈉，其化學結構簡式為 5％水溶液的PH值為9.0～10.5。由於磷黴素鈉鹼性較強，為了使其PH值和人體血液環境(PH＝7.4)更接近，減少副作用的發生，臨床上需要中性磷黴素鈉，使其PH值達到或接近人體血液環境的PH值。
中性磷黴素鈉的製備，有以下兩種方法1、以左鹽為原料，經過氫氧化鈉游離、無水乙醇析晶等過程得到鹼性磷黴素鈉(PH值為9.0～10.5)，然後將定量的無菌鹼性磷黴素鈉和定量的無菌有機酸進行混合，得到PH值為6.5～8.5的中性磷黴素鈉(東北製藥總廠現行生產採用的方法)。
此方法不足之處在於在中性磷黴素鈉的生產過程中，需要生產無菌有機酸、有機酸粉碎以及磷黴素鈉和有機酸進行定量混合等諸多環節。
2、以左鹽為原料，在甲醇溶液中，與甲醇鈉進行反應，然後用丙酮進行析晶，得到一鈉鹽含量為60～65％、二鈉鹽含量為40～35％的中性磷黴素鈉，其5％水溶液PH值為6.5(歐洲專利E.P213704報導的方法)。
此方法的不足之處在於左鹽與甲醇鈉在甲醇溶液中反應後，苯乙胺跑到了甲醇溶液中，不能直接回收回來；同時，在用丙酮析晶時，丙酮由於能與苯乙胺發生反應，導致苯乙胺無法回收套用，成本增加，另外混合溶媒的回收利用及管理較單一溶媒煩瑣。
發明內容
1、發明目的本發明的目的是提供一種以左旋磷黴素右旋苯乙胺為原料，採取簡便的方式合成中性磷黴素鈉的新方法，以克服現有技術中需要生產無菌有機酸、有機酸粉碎及磷黴素鈉和有機酸定量混合、一些生產原料不能回收等方面存在的問題。
2、技術方案本發明的目的是這樣實現的一種製備中性磷黴素鈉的新方法，其特徵在於以左旋磷黴素右旋苯乙胺鹽為原料，在氫氧化鈉水溶液作用下進行游離，並於35～40℃攪拌下進行保溫反應1～2小時，然後靜止分層2～3小時，上層為苯乙胺，待回收利用，下層為磷黴素鈉鹽液，此鈉鹽液用陽離子交換樹脂進行交換5～20分鐘，然後濾出樹脂，得到磷黴素一鈉、二鈉混合鈉鹽液，加活性炭脫色、過濾，用無水乙醇析晶即得到中性磷黴素鈉一鈉、二鈉的混合鹽，其5％水溶液的PH值可控制在7.0～8.0之間，其中以重量計左旋磷黴素右旋苯乙胺鹽∶氫氧化鈉∶水∶樹脂∶乙醇＝1∶0.286∶0.72∶0.08～0.32∶14～16。
陽離子樹脂可選用D001型大孔陽離子交換樹脂，也可選用其它強酸型陽離子交換樹脂，如732或者D001SC型陽離子交換樹脂。
鈉鹽析晶可採用將鈉鹽液加入到無水乙醇中，也可將無水乙醇加入到鈉鹽液中。
具體反應過程為
3、優點及效果採用本發明工藝方法，既省去了現有技術1(東藥現工藝)中用於調節PH值的有機酸，又割掉了無菌有機酸的生產、粉碎以及和磷黴素鈉定量混合等操作步驟，可簡便製得接近人體血液環境(PH＝7.4)的中性磷黴素鈉。該方法具有省時、省力、降低成本等優點。由於製得的磷黴素鈉是一鈉、二鈉的混合鹽，其中鈉離子含量較現有技術1(東藥現工藝)的中性磷黴素鈉中的鈉離子含量低，有利於心臟病人的臨床應用，降低了副作用的發生率。另外，單位重量的中性磷黴素鈉和現有技術1(東藥現工藝)生產的中性磷黴素鈉相比，平均分子量降低，故而生物效價提高，增加了生物活性，提高了單位重量藥品的療效作用。再有本發明工藝還克服了EP213704專利方法存在的苯乙胺無法回收套用，甲醇、丙酮混合後分離不便等不足。
具體實施例方式為了更好地理解本發明，推薦以下實施例實施例一1、反應稱取14.3g氫氧化鈉加入到安裝有機械攪拌及溫度計的250ml四口瓶中，加入36ml水，使之溶解，降溫至20℃以下，慢慢加入左鹽50g，加入過程中控制溫度不超過20℃。繼續攪拌20分鐘，然後加熱升溫至35～40℃，在此溫度下保溫1.5小時。將溶液倒入分液漏鬥中靜止分層2小時。將上下兩層溶液分開，上層右旋苯乙胺回收套用，下層磷黴素鈉鹽液用於樹脂交換。
2、樹脂交換稱取陽離子交換樹脂12.0g(水份乾燥失重法54.3％)加入到上述反應得到的磷黴素鈉鹽液中，緩慢攪拌下進行交換5～7分鐘，然後濾出樹脂，用少量水洗滌樹脂，濾液經活性炭脫色、過濾，得到磷黴素混合鈉鹽液。
3、成鹽將得到的磷黴素混合鈉鹽液滴加到950ml(760g)無水乙醇中進行成鹽，然後過濾，得到磷黴素混合鈉鹽成品29.9g，收率91％，5％水溶液的PH值為7.46。
實施例二1、反應同實施例一中12、樹脂交換稱取陽離子交換樹脂16.0g(水份乾燥失重法54.3％)加入到上述反應得到的磷黴素鈉鹽液中，緩慢攪拌下進行交換10分鐘，然後濾出樹脂，用少量水洗滌樹脂，濾液經活性炭脫色、過濾，得到磷黴素混合鈉鹽液。
3、成鹽將得到的磷黴素混合鈉鹽液滴加到875ml(700g)無水乙醇中進行成鹽，然後過濾，得到磷黴素混合鈉鹽成品28g，收率85％，5％水溶液的PH值為7.0。
實施例三1、反應同實施例一中12、樹脂交換稱取陽離子交換樹脂4.0g(水份乾燥失重法54.3％)加入到上述反應得到的磷黴素鈉鹽液中，緩慢攪拌下進行交換20分鐘，然後濾出樹脂，用少量水洗滌樹脂，濾液經活性炭脫色、過濾，得到磷黴素混合鈉鹽液。
3、成鹽將得到的磷黴素混合鈉鹽液滴加到1000ml(800g)無水乙醇中進行成鹽，然後過濾，得到磷黴素混合鈉鹽成品30g，收率91.3％，5％水溶液的PH值為8.0。
實施例四其它條件同實施例一，不同之處在於樹脂選用732型陽離子交換樹脂，產品得量29.6g，收率為90.1％，5％水溶液的PH值為7.50。
實施例五其它條件同實施例一，不同之處在於樹脂選用D001SC型陽離子交換樹脂，產品得量28.9g，收率為88％，5％水溶液PH值為7.48。
實施例六其它條件同實施例一，不同之處在於產品析晶採用將無水乙醇加入到鈉鹽液中，產品得量29.6g，收率為90.1％，5％水溶液PH值為7.44。
權利要求
1.一種製備中性磷黴素鈉的新方法，其特徵在於以左旋磷黴素右旋苯乙胺鹽為原料，在氫氧化鈉水溶液作用下進行游離，並於35～40℃攪拌下進行保溫反應1～2小時，然後靜止分層2～3小時，上層為苯乙胺，待回收利用，下層為磷黴素鈉鹽液，此鈉鹽液用陽離子交換樹脂進行交換5～20分鐘，然後濾出樹脂，得到磷黴素一鈉、二鈉混合鈉鹽液，加活性炭脫色、過濾，用無水乙醇析晶即得到中性磷黴素鈉一鈉、二鈉的混合鹽，其5％水溶液的PH值可控制在7.0～8.0之間，其中以重量計左旋磷黴素右旋苯乙胺鹽∶氫氧化鈉∶水∶樹脂∶乙醇＝1∶0.286∶0.72∶0.08～0.32∶14～16。
2.根據權利要求1所述的製備中性磷黴素鈉的新方法，其特徵在於陽離子樹脂可選用D001型大孔陽離子交換樹脂，也可選用其它強酸型陽離子交換樹脂，如732或者D001SC型陽離子交換樹脂。
3.根據權利要求1所述的製備中性磷黴素鈉的新方法，其特徵在於鈉鹽析晶可採用將鈉鹽液加入到無水乙醇中，也可將無水乙醇加入到鈉鹽液中。
全文摘要
本發明提供了一種以旋磷黴素右旋苯乙胺鹽(左鹽)為原料，通過氫氧化鈉游離、樹脂交換、無水乙醇析晶等過程製備中性磷黴素鈉的一種新方法，其目的在於提供一種以左旋磷黴素右旋苯乙胺為原料，採取簡便的方式合成中性磷黴素鈉的新方法，以克服現有技術中需要生產無菌有機酸、有機酸粉碎及磷黴素鈉和有機酸定量混合、一些生產原料不能回收等方面存在的問題，可簡便製得接近人體血液環境的中性磷黴素鈉，該方法具有省時、省力、降低成本等優點。
文檔編號C07F9/564GK1539842SQ20031010500
公開日2004年10月27日 申請日期2003年11月4日 優先權日2003年11月4日
發明者趙華, 張英, 趙 華 申請人:東北製藥總廠