石杉鹼甲在製備防治多發性硬化疾病藥物中的應用的製作方法

2023-08-06 20:38:11

專利名稱：石杉鹼甲在製備防治多發性硬化疾病藥物中的應用的製作方法
技術領域：
本發明屬製藥領域,涉及中藥單體石杉鹼甲(HuperzineA)新的藥用用途,具體涉及石杉鹼甲在製備防治多發性硬化疾病藥物中的用途。
背景技術：
現有技術公開了多發性硬化(Multiple Scler0SiS，MS)是以中樞神經系統炎症脫髓鞘病變為特徵的ー種自身免疫性疾病，其臨床表現為復發-緩解及進行性加重的神經功能障礙，患者出現不同程度肢體癱瘓、視カ障礙、眼球震顫、共濟失調及感覺障礙等症狀和體徵，嚴重影響工作和生活質量。據統計，多發性硬化的主要發病年齡在20 40歲，女性高於男性；多發性硬化疾病在世界範圍內患病率為每10萬人中有30到80名患者，最高地區甚至高達每10萬人中200名患者。儘管我國屬於MS的低發病率地區，近年來國內多發性硬化患者呈現增多趨勢，且我國MS病人的脊髄和視神經受累率高，進展較快，致殘率高， 是導致中青年殘障的重要疾病，給社會和家庭帶來沉重負擔(非專利文獻I)。MS的發病機制迄今尚未闡明；有研究表明，MS的發生與遺傳易感性和環境因素(致病微生物)有夫。多數學者認為該病是ー種自身免疫性疾病，遺傳易感人群在環境因素的作用下，免疫系統產生了針對中樞神經系統髓鞘抗原的自身反應性淋巴細胞，包括T淋巴細胞和B淋巴細胞，在一些趨化因子的作用下，免疫細胞穿過血腦屏障進入中樞神經系統(CNS)，導致CNS炎症、神經髓鞘破壞和繼發軸索損害(非專利文獻2)。MS病灶的病理特徵為髓鞘的脫失和少突膠質細胞死亡，伴有靜脈周圍的炎性單核細胞浸潤。雖然造成CNS髓鞘結構破壞的起始原因尚不明確，但在MS病灶中發現了炎性細胞浸潤，提示免疫應答異常參與了 CNS的髓鞘脫失；隨後發生的神經元軸突損傷和髓鞘丟失則是MS病人臨床神經症狀出現的主要原因。目前，MS的治療主要包括急性發作期的對症治療和慢性遷延期的預防復發治療，但尚無理想的治療措施能阻止MS疾病的發展和神經功能殘疾的惡化。臨床上應用於對症治療的藥物主要為糖皮質激素及其他免疫抑制劑，如環磷醯胺、氨甲碟呤、硫唑嘌呤、環孢黴素A等，上述治療的藥物具有一定療效，但副作用大、不良反應率高、價格昂貴。，國外有採用￠-幹擾素和T細胞疫苗療法(非專利文獻3)控制復發；￠-幹擾素療法的代價很高，ー個療程需2 3萬元人民幣，多次復發病人難以承受；T細胞疫苗國外正在臨床試驗中，我國尚未開發。為尋找一種能夠減少復發，減輕發作嚴重程度及延緩惡化，並適合我國國情(價格適中)的治療藥物，研究人員已更多的將目光投向傳統中藥寶庫以尋找有效、價廉的治療方法。石杉鹼甲(Huperzine A)是我國從石杉屬植物千層塔中成功開發的新一代高效、可逆的中藥單體，能高選擇性地抑制真性膽鹼酯酶活性，其化學結構明確，脂溶性高，易透過血腦屏障，副作用小。所述的Huperzine A能與こ醯膽鹼酯酶可逆性地結合,通過對こ醯膽鹼酯酶的可逆性抑制，達到使こ醯膽鹼(ACh)在突觸處的積累，延長並增加了こ醯膽鹼的作用；臨床上已被廣泛應用於改善輕、中度老年痴呆患者認知功能、行為和心境障礙、日常生活能力和總體功能，以及腦外傷性記憶功能和認知功能(非專利文獻4)。近年有研究發現，Huperzine A具有較強的抗炎，抗氧化酶活力，並可通過影響自由基系統，降低生長抑素、細胞內Ca2+、穀氨酸含量、促進神經生長因子分泌等產生神經元保護作用(非專利文獻5-7)。Huperzine A的神經保護和抗炎作用引起了人們的廣泛關注。然而其是否能在預防或治療多發性硬化中發揮效應尚不明確。2008年Nizri等發現こ醯膽鹼酯酶抑制劑rivastigmine能有效抑制EAE小鼠的發病(非專利文獻8)。提示作為高效可逆性こ醯膽鹼酯酶抑制劑的Huperzine A對MS具有潛在的治療價值。綜觀國內外的研究，均未見報導Huperzine A在防治多發性硬化方面的藥效及其應用。與本發明有關的文獻有非專利文獻lFilippi M. Nat Rev Neurol. 7(2) :74-5,201非專利文獻2Gold R et al. Brain, 129,1953-1971, 200非專利文獻3O，Brien K, et al. Immunotherapy. 2(1) :99-115, 2010非專利文獻4Desilets AR, et al. Ann Pharmacother. 43 (3) :514-82, 2009非專利文獻5Wang J, et al. J Neurosci Res. 88(4) :807-15,2010非專利文獻6Zhang J, et al. Eur J Pharmacol. 613 (I-3) :1-9,2009非專利文獻7Pibiri F，et al. Proc Natl Acad Sci USA. 105(37) :14169-74,2008非專利文獻8Nizri E et al. Journal of Neuroimmunology, 203 :12-22, 2008。

發明內容
本發明的目的是克服現有技術的缺陷和不足，提供中藥單體石杉鹼甲新的藥用用途，具體涉及石杉鹼甲在製備防治多發性硬化疾病藥物中的用途。本發明所述的石杉鹼甲的英文名為HUperZine A，化學名稱為(5R，9R，11E)-5-氨基-11-こ叉基-5，6，9，10-四氫-7-甲基-5，9-甲撐環辛並(b)吡啶_2 (IH)酮，分子式=C15H18N2tl,分子量242. 32，系產自上海復旦復華藥業有限公司(原上海醫科大學紅旗製藥廠)原料藥，其具有式(I)的結構
權利要求
1.式(I)結構的石杉鹼甲在製備防治多發性硬化疾病藥物中的用途； 所述的石杉鹼甲的英文名為=Huperzine A，化學名稱為(51 ，91 ，1巧)-5-氨基-11-乙叉基-5，6，9，10-四氫-7-甲基-5，9-甲撐環辛並(b)吡啶-2 (IH)酮，分子式=C15H18N2tl,分子量242. 32，
2.按權利要求I所述的用途，其特徵在於，所述的石杉鹼甲為中藥有效成分單體。
3.按權利要求I所述的用途，其特徵在於，所述的多發性硬化疾病為自身免疫性腦脊髓炎。
4.按權利要求3所述的用途，其特徵在於，所述的石杉鹼甲抑制中樞神經系統炎症細胞浸潤。
5.按權利要求3所述的用途，其特徵在於，所述的石杉鹼甲改善自身免疫性腦脊髓炎的神經功能評分。
全文摘要
本發明屬製藥領域，涉及中藥單體石杉鹼甲新的藥用用途，具體涉及石杉鹼甲在製備防治多發性硬化疾病藥物中的用途。本發明所述的石杉鹼甲為中藥有效成分單體，具有式(I)的結構。本發明經整體動物模型實驗，結果顯示，所述的石杉鹼甲對實驗性自身免疫性腦脊髓炎模型小鼠的神經功能評分有顯著的改善作用，對中樞神經系統炎症細胞浸潤有明顯的抑制作用，可用於製備防治多發性硬化疾病的藥物。
文檔編號A61K31/4748GK102846612SQ201110182800
公開日2013年1月2日 申請日期2011年6月30日 優先權日2011年6月30日
發明者汪軍, 吳根誠, 王彥青 申請人:復旦大學