5-取代亞甲基咪唑烷-2,4-二酮類衍生物及其藥物組合物與應用的製作方法
2023-08-07 23:12:26
專利名稱：5-取代亞甲基咪唑烷-2,4-二酮類衍生物及其藥物組合物與應用的製作方法
技術領域：
本發明屬於有機化學藥物合成技術領域，涉及治療糖尿病的化學藥物的合成，更具體地說，是一類新的5-取代亞甲基咪唑烷-2，4- 二酮類衍生物及其製備方法，以及含有它們的藥物組合物和作為藥物的用途。
背景技術：
糖尿病及其慢性併發症對人類健康的危害是十分嚴重的，隨著生物環境的改善在全世界的發病率有逐年增高的趨勢，降血糖是最重要的治療手段，由於需要長期服藥，對療效和副作用具有很高的要求，因此，新型降糖藥一直是人們開發的重點。最近，蛋白酪氨酸磷酸酯酶IB (PTPlB)抑制劑被發現具有良好的降糖作用。PTPlB是蛋白酪氨酸磷酸酯酶家族中最具代表性的成員，該酶通過調節細胞內酪氨酸的磷酸化水平來控制細胞的成長、分化、代謝；細胞遷移、基因轉錄、離子通道開閉、免疫反應、細胞凋亡以及成骨發育也受到PTPlB的調控。PTPlB在胰島素信號傳導鏈中起負向調節作用，阻礙細胞中糖原的合成，使血液中血糖濃度升高，最終導致糖尿病。因此，PTPlB 已經成為研製糖尿病藥物的靶酶。PTPlB特異性抑制劑有望提高胰島素的敏感性，有效地治療2型糖尿病、胰島素抵抗和肥胖症。目前已發現的PTPlB的抑制劑主要可以分為三類第一類是無機小分子類化合物，這類化合物以釩酸鈉為代表，但是其選擇性非常低，對所有的PTPs都有較強的抑制性， 所以該類化合物沒有開發的前景，也不可能應用到臨床治療當中。第二類為天然產物，近些年來國內外關於天然產物中的PTPlB抑制劑分離、鑑定和篩選取得了飛速進展，如黃酮類和萜類化合物表現出有效的抑制活性。第三類就是有機化合物，該類物質大多通過有機合成和組合化學的方法進行得到，再對化合物的取代基團進行修飾，最後得到較理想的PTPlB 抑制劑。此類抑制劑主要包括抗敏寡核苷酸類抑制劑、噻吩類抑制劑、一元羧酸類抑制劑、 1，2，5-異噻唑烷酮類、1，2，5-噻二唑烷酮類以及研究不多的變構抑制劑(苯並呋喃磺醯胺類化合物)。由於分子量太大(>500Da)、帶電荷較高和親脂係數高等因素，使這些抑制劑的成藥性降低。因此，尋找高度專一性、高效、低毒的PTPlB抑制劑仍是很大的挑戰。我們前期工作發現了兩個具有降糖活性的化合物(5-(4_苄氧基苄亞甲基)咪唑烷-2，4-二酮，5-(4-(2-氯苄氧基)苄亞甲基)咪唑烷_2，4-二酮)。在此基礎上，我們利用計算機輔助設計先進手段，優化結構，設計、合成了咪唑烷_2，4- 二酮類化合物，並且測定了對PTPlB的抑制活性和對四氧嘧啶致高血糖模型小鼠的降糖活性。本模型是典型的抗糖尿病藥物動物篩選模型(參見陳建國，梅松，付穎，胡欣，王茵。四氧嘧啶致小鼠高血糖模型的研究。衛生毒理學雜誌，2004，18(2) :99-101。)，能夠保證篩選結果的準確有效性。目前未見以咪唑烷-2，4- 二酮為母核的PTPlB抑制劑的報導。該類抑制劑具有很好的創新性。
發明內容
本發明的一個目的是提供了 5-苄亞甲基咪唑烷-2，4- 二酮類衍生物及其藥學上可接受的鹽。本發明的另一個目的是提供製備具有通式I的化合物或其藥學上可接受的鹽的方法。本發明的再一個目的是提供含有通式I化合物或其藥學上可接受的鹽作為有效成分，以及一種或多種藥學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑的藥用組合物，及其在降糖方面的應用。現結合本發明的目的對本發明內容進行具體描述。具有通式I結構的化合物或其藥學上可接受的鹽
其中氏為苯環、取代苯環(不包括4-羥基苯基，4-苄氧基苯基，4-(2-氯苄氧基)苯基)、芳雜環、取代芳雜環、Crs烷基或-C「環烷基；
R2為氫原子、苄基、取代苄基、Cf5烷基、-C3-6環烷基或CH2R4，其中R4為芳雜環、取代芳雜環；
R3為氫原子、苄基、取代苄基、Cf5烷基、-C3-6環烷基或CH2R5，其中R5為芳雜環、取代芳雜環。本發明優選通式I化合物或其藥學上可接受的鹽，其中
R1為苯環、取代苯環(不包括4-羥基苯基，4-苄氧基苯基，4-(2-氯苄氧基)苯基)、 芳雜環(如呋喃)、取代芳雜環(如5-乙醯氧甲基呋喃)、Cf4烷基、-C4-6環烷基；
R2為氫原子、苄基、取代苄基、Cf4烷基、-C4-6環烷基、CH2R4，其中R4為芳雜環(如呋喃、吡啶)、取代芳雜環(如取代呋喃、取代吡啶)；
R3為氫原子、苄基、取代苄基、Cf4烷基、-C4-6環烷基、CH2R5，其中R5為芳雜環(如呋喃、吡啶)、取代芳雜環(如取代呋喃、取代吡啶)。本發明另一優選的通式I化合物或其藥學上可接受的鹽其中，
R1為苯環、取代苯環(不包括4-羥基苯基，4-苄氧基苯基，4-(2-氯苄氧基)苯基)、 芳雜環(如呋喃)、取代芳雜環(如5-乙醯氧甲基呋喃)、Cf3烷基、環己烷基；
R2為氫原子、苄基、取代苄基、Cf3烷基、環己烷基、CH2R4，其中R4為芳雜環(如呋喃、 吡啶)、取代芳雜環(如取代呋喃、取代吡啶)；
R3為氫原子、苄基、取代苄基、Cf3烷基、環己烷基、CH2R5，其中R5為芳雜環(如呋喃、 吡啶)、取代芳雜環(如取代呋喃、取代吡啶)；
本發明優選所述的通式I化合物或其藥學上可接受的鹽所代表的化合物如下
權利要求
1.具有通式I結構的化合物或其藥學上可接受的鹽
2.權利要求1所述通式I化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1為苯環、取代苯環但不包括4-羥基苯基，4-苄氧基苯基，4-(2-氯苄氧基)苯基)、 芳雜環為呋喃、取代芳雜環為5-乙醯氧甲基呋喃、C1^烷基、-C4-6環烷基；R2為氫原子、苄基、取代苄基、Cf4烷基、-C4-6環烷基、CH2R4，其中R4為芳雜環為呋喃或吡啶、取代芳雜環為取代呋喃或取代吡啶；R3為氫原子、苄基、取代苄基、Cf4烷基、-C4-6環烷基、CH2R5，其中R5為芳雜環為呋喃或吡啶、取代芳雜環為取代呋喃或取代吡啶。
3.權利要求1所述的通式I化合物或其藥學上可接受的鹽其中，R1為苯環、取代苯環但不包括4-羥基苯基，4-苄氧基苯基，4-(2-氯苄氧基)苯基、 芳雜環、取代芳雜環、Crs烷基、環己烷基；&為氫原子、苄基、取代苄基、Cf3烷基、環己烷基、CH2R4，其中R4為芳雜環、取代芳雜環；R3為氫原子、苄基、取代苄基、Cf3烷基、環己烷基、CH2R5，其中R5為芳雜環、取代芳雜環；芳雜環為呋喃或吡啶； 取代芳雜環為取代呋喃或取代吡啶。
4.權利要求1所述的通式I化合物或其藥學上可接受的鹽所代表的化合物如下 I-I :5-(4-(對氯苄氧基)苄亞甲基)咪唑烷-2，4-二酮1-2 對氯苄基-5-(4-(對氯苄氧基)苄亞甲基)咪唑烷-2，4-二酮1-3 :1，3-二 (對氯苄基)-5-(4-(對氯苄氧基)苄亞甲基)咪唑烷-2，4-二酮1-4 :5-(4-(苯丙氧基)苄亞甲基)咪唑烷_2，4-二酮1-5 :1-苯丙基-5-(4-(苯丙氧基)苄亞甲基)咪唑烷_2，4-二酮1-6 :1，3-二(苯丙基)-5-(4-(苯丙氧基)苄亞甲基)咪唑烷_2，4-二酮1-7 :5-(4-(苯乙酮氧基)苄亞甲基)咪唑烷_2，4-二酮1-8 :1-苯乙酮基_5-(4-(苯乙酮氧基)苄亞甲基)咪唑烷-2，4-二酮1-9 :1，3_ 二(苯乙酮基)-5-(4-(苯乙酮氧基)苄亞甲基)咪唑烷-2，4-二酮1-10 :5-(4-(吡啶甲氧基)苄亞甲基)咪唑烷_2，4-二酮I-Il :1-吡啶甲基-5-(4-(吡啶甲氧基)苄亞甲基)咪唑烷_2，4-二酮1-12 :1，3-二 (吡啶甲基)-5-(4-(吡啶甲氧基)苄亞甲基)咪唑烷_2，4-二酮1-13 5-(4-(乙氧羰基甲氧基)苄亞甲基)咪唑烷-2，4-二酮1-14 1-乙氧羰基甲基_5-(4-(乙氧羰基甲氧基)苄亞甲基)咪唑烷-2，4- 二酮1-15 :1，3_ 二(乙氧羰基甲基)-5-(4-(乙氧羰基甲氧基)苄亞甲基)咪唑烷-2，4-1-16 :5-(3-(對氯苄氧基)苄亞甲基)咪唑烷_2，4-二酮 1-17 對氯苄基-5-(3-(對氯苄氧基)苄亞甲基)咪唑烷-2，4-二酮 1-18 :1，3-二 (對氯苄基)-5-(3-(對氯苄氧基)苄亞甲基)咪唑烷-2，4-二酮 1-19 5- (3-(苯丙氧基)苄亞甲基)咪唑烷_2，4- 二酮 1-20 :1-苯丙基-5-(3-(苯丙氧基)苄亞甲基)咪唑烷_2，4-二酮 1-21 :1，3_ 二(苯丙基)-5-(3-(苯丙氧基)苄亞甲基)咪唑烷-2，4-二酮 1-22 :5-(3-(苯乙酮氧基)苄亞甲基)咪唑烷_2，4-二酮 1-23 :1-苯乙酮基_5-(3-(苯乙酮氧基)苄亞甲基)咪唑烷-2，4-二酮 1-24 :1，3_ 二(苯乙酮基)-5-(3-(苯乙酮氧基)苄亞甲基)咪唑烷-2，4-二酮 1-25 :5-(3-(吡啶甲氧基)苄亞甲基)咪唑烷_2，4-二酮 1-26 :1-吡啶甲基-5-(3-(吡啶甲氧基)苄亞甲基)咪唑烷_2，4-二酮 1-27 :1，3-二 (吡啶甲基)-5-(3-(吡啶甲氧基)苄亞甲基)咪唑烷_2，4-二酮 1-28 5-(3-(乙氧羰基甲氧基)苄亞甲基)咪唑烷_2，4-二酮 1-29 1-乙氧羰基甲基_5-(3-(乙氧羰基甲氧基)苄亞甲基)咪唑烷-2，4- 二酮 1-30 :1，3_ 二(乙氧羰基甲基)-5-(3-(乙氧羰基甲氧基)苄亞甲基)咪唑烷-2，4-1-31 :5-(2-(對氯苄氧基)苄亞甲基)咪唑烷-2，4-二酮 1-32 對氯苄基-5-(2-(對氯苄氧基)苄亞甲基)咪唑烷-2，4-二酮 1-33 :1，3-二 (對氯苄基)-5-(2-(對氯苄氧基)苄亞甲基)咪唑烷-2，4-二酮 1-34 5- (2-(苯丙氧基)苄亞甲基)咪唑烷_2，4- 二酮 1-35 :1-苯丙基-5-(2-(苯丙氧基)苄亞甲基)咪唑烷_2，4-二酮 1-36 :1，3-二(苯丙基)-5-(2-(苯丙氧基)苄亞甲基)咪唑烷_2，4-二酮 1-37 :5-(2-(苯乙酮氧基)苄亞甲基)咪唑烷_2，4-二酮 1-38 :1-苯乙酮基_5-(2-(苯乙酮氧基)苄亞甲基)咪唑烷-2，4-二酮 1-39 :1，3_ 二(苯乙酮基)-5-(2-(苯乙酮氧基)苄亞甲基)咪唑烷-2，4-二酮 1-40 :5-(2-(吡啶甲氧基)苄亞甲基)咪唑烷_2，4-二酮 1-41 :1-吡啶甲基-5-(2-(吡啶甲氧基)苄亞甲基)咪唑烷_2，4-二酮 1-42 :1，3-二 (吡啶甲基)-5-(2-(吡啶甲氧基)苄亞甲基)咪唑烷_2，4-二酮 1-43 5-(2-(乙氧羰基甲氧基)苄亞甲基)咪唑烷_2，4-二酮 1-44 1-乙氧羰基甲基_5-(2-(乙氧羰基甲氧基)苄亞甲基)咪唑烷_2，4- 二酮 1-45 :1，3_ 二(乙氧羰基甲基)-5-(2-(乙氧羰基甲氧基)苄亞甲基)咪唑烷-2，4-1-46 5- (5-乙醯氧甲基呋喃-2-基)亞甲基咪唑烷-2，4-二酮 1-47 苄基-5- (5-乙醯氧甲基呋喃-2-基)亞甲基咪唑烷-2，4-二酮 1-48 :1，3-二 (呋喃甲基)-5_ (5-乙醯氧甲基呋喃-2-基)亞甲基咪唑烷-2，4-二酮 1-49 1-呋喃甲基-5- (5-乙醯氧甲基呋喃-2-基)亞甲基咪唑烷-2，4- 二酮 1-50 :1，3-二 (呋喃甲基)-5_ (5-乙醯氧甲基呋喃-2-基)亞甲基咪唑烷-2，4-二酮 1-51 :1-吡啶甲基-5- (5-乙醯氧甲基呋喃-2-基)亞甲基咪唑烷-2，4-二酮 1-52 :1，3- 二(吡啶甲基)-5_ (5-乙醯氧甲基呋喃-2-基)亞甲基咪唑烷-2，4- 二酮。
5.權利要求1所述通式I化合物，其中藥學上可接受的鹽係指通式I化合物與酸成鹽，包括無機酸和有機酸；與鹼成鹽，鹼為鹼金屬的氫氧化物。
6.權利要求1所述通式I化合物或其藥學上可接受鹽的製備方法，其特徵在於以取代的醛和咪唑烷_2，4-二酮為起始原料，在哌啶催化條件下，加熱反應製備得5-取代亞甲基咪唑烷-2，4-二酮，然後在丙酮溶劑中，以碳酸鉀作為縛酸劑，和各種氯化物反應，製備得通式I化合物。
7.—種藥物組合物，它包含作為活性成分的權利要求1化合物或其藥學上可接受的鹽以及一種或多種藥學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。
8.權利要求1所述的通式I化合物在製備用於治療糖尿病的藥物方面的應用。
全文摘要
本發明同時公開了具有通式Ⅰ結構的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1、R2、R3的定義同說明書的定義。本發明同時也公開了包含作為活性成分Ⅰ的化合物或其藥學上可接受的鹽以及一種或多種藥學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑組成的藥物組合物，特別是作為治療糖尿病的藥物方面的用途。
文檔編號C07D405/14GK102503894SQ201110364739
公開日2012年6月20日 申請日期2011年11月17日 優先權日2011年11月17日
發明者劉桂友, 孫素霞, 王潤玲, 程先超 申請人:天津醫科大學