具抑制腫瘤細胞生長活性的艾裡莫芬雙內酯及用途的製作方法
2023-07-16 20:15:06 1
>氫原子1-A11-A2a)1-B111』22』32.02多重峰1.66多重峰2.27多重峰2.27多重峰6.75(三重峰，J＝3.6Hz)1.99多重峰1.68多重峰2.36多重峰2.17多重峰6.85(三重峰，J＝3.2Hz)2.09多重峰1.73多重峰2.40多重峰2.40多重峰6.89(三重峰，J＝3.2Hz)a)8-甲氧基δH3.22(單峰)。藥理實施例1化合物1-A1對KB細胞的細胞毒活性KB(口腔上皮癌)細胞用RPMI1640培養基培養，培養基中含10％的胎牛血清，100U/mL青黴素和100U/mL的鏈黴素。細胞以每孔5×103的濃度加入到96孔板中，在37℃含5％CO2潮溼空氣的培養箱中培養24小時。細胞存活率的測定用改良MTT法。細胞經過24小時的孵育後，分別將新配的化合物1-A1的二甲亞碸溶液以濃度梯度加入到各孔中，使孔中1-A1化合物最終濃度分別為100μg/mL，33.3μg/mL，11.1μg/mL和3.7μg/mL。72小時後，加入10μLMTT(5mg/mL)的磷酸鹽緩衝液，再繼續在37℃培養4小時後，離心5分鐘除去未轉化的MTT，每孔中加入200μL二甲亞碸，以溶解還原的MTT晶體甲臢(formazan)，所形成的formazan用酶標儀在570nm波長下比色，細胞存活率由樣品相對於對照品的比值計算。其中化合物1-A1對KB細胞半抑制濃度(IC50)由劑量效應曲線得到。化合物1-A1的IC50為7.32×10-5M；陽性對照順鉑對KB細胞的IC50為5.67×10-6M。實驗結論KB細胞是測試化合物對腫瘤細胞的細胞毒性的有效工具和評價指標。本實驗表明此類艾裡莫芬雙內酯化合物對KB細胞具有較強的細胞毒性，有可能發展成為新的具有抗腫瘤作用的藥物。藥理實施例2化合物1-A1對HL-60細胞的細胞毒活性HL-60(人原髓細胞白血病細胞)細胞用RPMI1640培養基培養，培養基中含10％小牛血清，100U/mL青黴素和100U/mL鏈黴素。細胞以每孔1×104個密度接種到96孔板中，在37℃含5％CO2潮溼空氣的培養箱中培養24小時。細胞存活率的測定用改良MTT法，具體方法如藥理實施例1。其中化合物1-A1對HL-60細胞半抑制濃度(IC50)由劑量效應曲線得到。化合物1-A1的IC50為1.97×10-4M；而陽性對照順鉑對HL-60細胞的IC50為2.07×10-5M。實驗結論本實驗表明此類艾裡莫芬雙內酯化合物對HL-60細胞具有較強的細胞毒性，有可能發展成為新的具有治療白血病及相關腫瘤作用的藥物。藥理實施例3化合物1-A1對CNE細胞的細胞毒活性CNE(鼻咽癌)細胞用RPMI1640培養基培養，培養基中含10％的胎牛血清，100U/mL青黴素和100U/mL的鏈黴素。以每孔5×103細胞的濃度加入到96孔板中，在37℃含5％CO2潮溼空氣的培養箱中培養24小時。細胞存活率的測定用改良MTT法，具體方法如藥理實施例1。其中化合物1-A1對CNE細胞半抑制濃度(IC50)由劑量效應曲線得到。化合物1-A1的IC50為1.91×10-4M；而陽性對照順鉑對CNE細胞的IC50為4.62×10-6M。實驗結論本實驗表明此類艾裡莫芬雙內酯化合物對CNE細胞具有較弱的細胞毒性。藥理實施例4化合物1-A1對A549細胞的細胞毒活性A549(人肺癌)細胞用RPMI1640培養基培養，培養基中含10％的胎牛血清，100U/mL青黴素和100U/mL的鏈黴素。細胞以每孔5×103的濃度加入到96孔板中，在37℃含5％CO2潮溼空氣的培養箱中培養24小時。細胞存活率的測定用改良MTT法，具體方法如藥理實施例1。其中化合物1-A1對A549細胞半抑制濃度(IC50)由劑量效應曲線得到。化合物1-A1的IC50為1.06×10-4M；而陽性對照順鉑對A549細胞的IC50為1.38×10-5M。實驗結論本實驗表明此類艾裡莫芬雙內酯化合物對A549細胞具有較強的細胞毒性，有可能發展成為新的具有抗肺癌及相關腫瘤作用的藥物。藥理實施例5化合物1-B1對BEL-7404細胞的細胞毒活性BEL-7404(人肝癌)細胞用RPMI1640培養基培養，培養基中含10％的胎牛血清，100U/mL青黴素和100U/mL的鏈黴素。細胞以每孔5×103的濃度加入到96孔板中，在37℃含5％CO2潮溼空氣的培養箱中培養24小時。細胞存活率的測定用改良MTT法，具體方法如藥理實施例1。其中化合物1-B1對BEL-7404細胞半抑制濃度(IC50)由劑量效應曲線得到。化合物1-B1的IC50為1.11×10-4M；而陽性對照順鉑對BEL-7404細胞的IC50為1.50×10-5M。實驗結論本實驗表明此類艾裡莫芬雙內酯化合物對BEL-7404細胞具有較強的細胞毒性，有可能發展成為新的具有抗肝癌及相關腫瘤作用的藥物。藥理實施例6化合物1-A1對Hela細胞的細胞毒活性Hela(人子宮頸癌)細胞用RPMI1640培養基培養，培養基中含10％的胎牛血清，100U/mL青黴素和100U/mL的鏈黴素。細胞以每孔5×103的濃度加入到96孔板中，在37℃含5％CO2潮溼空氣的培養箱中培養24小時。細胞存活率的測定用改良MTT法，具體方法如藥理實施例1。其中化合物1-A1對Hela細胞半抑制濃度(IC50)由劑量效應曲線得到。化合物1-A1的IC50為9.99×10-5M；而陽性對照順鉑對Hela細胞的IC50為4.20×10-6M。實驗結論本實驗表明此類艾裡莫芬雙內酯化合物對Hela細胞具有較強的細胞毒性，有可能發展成為新的具有抗子宮頸癌及相關腫瘤作用的藥物。權利要求1.一種艾裡莫芬雙內酯類衍生物，具有式(1)所示的結構式式(1)其中R不為氫，可為羥基、甲氧基，或含1-8個碳的飽和/不飽和的直鏈/支鏈的烷氧基團；8位碳是R構型或者S構型。2.根據權利要求1所述的艾裡莫芬雙內酯類衍生物，其特徵是其中8，12內酯環為8α，12構型，具有式(1-A)所示的結構式其中，R的定義與權利要求1中的相同。3.根據權利要求2所述的艾裡莫芬雙內酯類衍生物，其特徵是化合物1-A18β-羥基-艾裡莫芬-3，7(11)-雙烯-12，8α(14，6α)-雙內酯；化合物1-A28β-甲氧基-艾裡莫芬-3，7(11)-雙烯-12，8α(14，6α)-雙內酯。4.根據權利要求1的所述的艾裡莫芬雙內酯類衍生物，其特徵是具有式(1-B)所示的結構式，其中8，12內酯環為8β，12構型，R的定義與權利要求1中的相同。5.根據權利要求4的所述的艾裡莫芬雙內酯類衍生物，其特徵是化合物1-B1是8α-羥基-艾裡莫芬-3，7(11)-雙烯-12，8β(14，6α)-雙內酯。6.根據權利要求1-5任一所述的艾裡莫芬雙內酯類衍生物，在製備抑制人原髓細胞白血病細胞、鼻咽癌細胞、口腔上皮癌細胞、人肺癌細胞、人肝癌細胞、人子宮頸癌細胞生長活性的藥物中應用。7.根據權利要求1-5所述的艾裡莫芬雙內酯類衍生物，其特徵是所述藥物和/或含有其可藥用鹽，及可藥用輔料。8根據權利要求7所述的艾裡莫芬雙內酯類衍生物，其特徵是所述藥物的製劑形式包括注射劑、片劑、膠囊劑、氣霧劑、栓劑、膜劑、滴丸劑、外用搽劑、軟膏劑、控釋或緩釋劑或納米製劑。全文摘要本發明涉及一類艾裡莫芬雙內酯及其可藥用鹽或溶劑化物。本發明還涉及其製備方法及其藥物組合物和醫藥用途。本發明的化合物具有體外抑制六種人體腫瘤細胞如人原髓細胞白血病細胞(HL－60)、鼻咽癌細胞(CNE)、口腔上皮癌細胞(KB)、人肺癌細胞(A549)、人肝癌細胞(BEL－7404)和人子宮頸癌細胞(Hela)的活性，可預期開發為抗腫瘤藥物用途。文檔編號A61P35/00GK1850825SQ200610051718公開日2006年10月25日申請日期2006年5月30日優先權日2006年5月30日發明者趙昱,黃可新,王曉雨,施樹雲,孫蓮莉,王利霞,楊雷香申請人:溫州醫學院