新的抗腫瘤含環氧艾裡莫芬烷倍半萜內酯的製作方法

2023-07-22 20:55:11 1

專利名稱：新的抗腫瘤含環氧艾裡莫芬烷倍半萜內酯的製作方法
技術領域：
本發明涉及醫藥技術領域，涉及一種新的含環氧艾裡莫芬烷倍半萜內酯的合成方 法及其抗腫瘤用途。
背景技術：
艾裡莫芬烷倍半萜(eremophilane sesquiterpenes)是菊科千裡光族植物中存在 的一類特徵性化學成分，如千裡光族的橐吾屬和千裡光屬等屬植物中含有許多該類成分。 據文獻報導艾裡莫芬烷倍半萜具有多種抗腫瘤作用。李校堃等報導了一個結構新穎的艾裡 莫芬雙內酯二聚體及其製備方法，該化合物具有明顯的抑制口腔上皮癌細胞(KB)和人肝 癌細胞(BEL-7404)生長活性，可預期作為抗腫瘤藥物(李校堃，等.具抑制腫瘤細胞生長 活性的艾裡莫芬雙內酯二聚體及用途.中國專利，申請號200710067459. 3)，還報導了一個 從黑紫橐吾中分離得到的結構新穎的呋喃並艾裡莫芬烷對口腔上皮癌細胞生長顯示抑制 活性，可預期作為抗腫瘤藥物(李校堃，等.黑紫橐吾中的含氯原子艾裡莫芬烷及其抗菌和 細胞毒活性.中國專利，申請號200710067460. 6)。趙昱等報導了一個具抑制人口腔上皮癌 細胞(KB)和人肝癌細胞(BEL-7404)生長活性的艾裡莫芬雙內酯天然產物，可預期開發為 抗腫瘤藥物(趙昱，等.一個具抑制腫瘤細胞生長活性的艾裡莫芬雙內酯天然產物.中國 專利，專利號ZL. 200610051719. ；還報導了一種艾裡莫芬烷內酯酸化合物，具有抑制人 白血病(HL-60)、人鼻咽癌(CNE)、人口腔上皮癌(KB)、人宮頸癌(Hela)和小鼠淋巴樣瘤細 胞(P388D1)生長活性，可用於製備抗腫瘤藥物(趙昱，等.一種艾裡莫芬內酯酸天然產物 及其應用.中國專利，申請號200610053575. 5)；還報導了一類艾裡莫芬雙內酯的製備方法 及其抗腫瘤用途，這類化合物具有抑制人白血病(HL-60)、鼻咽癌(CNE)、口腔上皮癌(KB)、 人肺癌(AM9)、人肝癌(BEL-7404)和人子宮頸癌細胞(Hela)生長活性，可預期開發為抗 腫瘤藥物(趙昱，等.具抑制腫瘤細胞生長活性的艾裡莫芬雙內酯及用途.中國專利，專 利號ZL. 200610051718. 9)。Park等對從蹄葉橐吾中分到的一個艾裡莫芬烷內酯進行了抗 腫瘤實驗，測試了 9個腫瘤細胞株，結果顯示該化合物具有較強的抗腫瘤活性(Park H，et al. Sesquiterpenes from the leaves of Ligulariaficheri. Planta Medica 2000,66 783-784)。趙昱等從千裡光屬植物Seneciosaluensis和Senecio tsoongianus中分離得 到三個具有較強抑制人白血病(HL-60)、肺癌細胞(AM9)和口腔上皮癌細胞(KB)生長活 性的艾裡莫芬烷倍半萜內酯(Zhao Y, et al. Saluenolide A, a novel eremophilanolide from senecio saluensis. Chinese Chemical Letters 2002,13(4) :333-334 ；Zhao Y, et al. Enantiomericsesquiterpene lactones from Senecio tsoongianus. Chinese Chemical Letters 2002,13(8) :7M_757)。高坤等從假橐吾中分得兩對艾裡莫芬烷倍半萜 內酯異構體，具有很強的抗人肝癌細胞(SMMC-7721)和卵巢癌細胞(H0-8910)生長活性，效 果與陽性對照藥長春新鹼相當(高坤，等.假橐吾中四對新的倍半萜結構研究.化學學報 2003,61(7) :1065-1070) 0綜上所述，許多艾裡莫芬烷倍半萜化合物具有明顯的抗腫瘤作 用，可作為抗腫瘤先導化合物研究開發。
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本發明人通過對已知天然產物艾裡莫芬-1(10)，7 (11)，8 (9)-三烯-12，8-內酯 (結構式見附圖
的化合物1)(來源於San-Shion或寬舌橐吾，按照文獻方法製備，參見文獻 Ishizaki Y,et al. The structure of ligularenolide—a new sesquiterpenelactone of eremophilane type. Tetrahedron 1970，洸5387-5393 ；劉建群，等。寬舌橐吾的化學成分 研究。中國藥科大學學報，2005，36 O) :114-117)進行結構修飾，採用間氯過氧苯甲酸進行 環氧化，得到新化合物1 (10)-環氧-艾裡莫芬-7 (11),8 (9) - 二烯-12，8-內酯(結構式見 附圖的化合物2、，並採用MTT法和動物移植瘤模型評價了該新化合物的抗腫瘤活性，結果 表明該化合物具有很好的體內外抗腫瘤活性，可應用於製備抗腫瘤藥物。
個艾裡莫芬烷倍半萜內酯新化合物及其合成方法，具體為

發明內容
本發明提供了
1(10)-環氧-艾裡莫芬-7(11),8(9)-二烯-12，8-內酯，其結構式見附圖的化合物 2。化合物2 淡綠色油狀物，分子式C15H18O3 ；GC-EIMS :m/z 246(分子離子峰[M]+)，m/z 231 ([M-CH3]+) ；1H-NMR 禾口 13C-NMR 數據見表 1。
(inacetone_d6)
表 ι 化合物 2 的 1H-NMRGOOMHZ)和 13C-NMR(IOOMHZ)數據
權利要求
1. 一種新化合物1 (10)-環氧-艾裡莫芬-7 (11),8 (9) - 二烯-12，8-內酯，其特徵在於 化學結構式，如下
2.酯的合成方法，其具體步驟如下將原料艾裡莫芬-1 (10) ,7(11),8(9)-三烯-12，8-內酯溶 於無水CHCl3中，加入間氯過氧苯甲酸(m-CPMA)，在25°C至回流溫度下反應，TLC法監控反 應至原料斑點消失，停止反應，減壓回收溶劑CHCl3,殘渣加乙酸乙酯溶解，依次用飽和亞硫 酸鈉溶液和飽和碳酸氫鈉溶液洗滌乙酸乙酯，減壓回收乙酸乙酯，殘渣用矽膠柱層析，以石 油醚丙酮(5 1)混合溶劑洗脫，TLC法檢測，收集含1(10)-環氧-艾裡莫芬-7(11)， 8(9)-二烯-12，8-內酯的流份，減壓回收溶劑後得1(10)-環氧-艾裡莫芬-7(11),8(9)-二 烯-12，8-內酯純品。
3.如權利要求1所述的化合物1 (10)-環氧-艾裡莫芬-7 (11),8 (9) - 二烯-12，8-內 酯在製備抗腫瘤藥物中的應用。
全文摘要
本發明涉及醫藥技術領域，公開了新化合物1(10)-環氧-艾裡莫芬-7(11)，8(9)-二烯-12，8-內酯的合成方法及其抗腫瘤用途。具體為對已知天然產物艾裡莫芬-1(10)，7(11)，8(9)-三烯-12，8-內酯進行結構修飾，採用間氯過氧苯甲酸進行環氧化，得到1(10)-環氧-艾裡莫芬-7(11)，8(9)-二烯-12，8-內酯，其結構經核磁共振和質譜等分析技術確定。抗腫瘤試驗表明，該化合物對HL-60人白血病等腫瘤細胞株有明顯的抑制作用，對小鼠S-180肉瘤和小鼠H22肝癌有明顯的抑制腫瘤效果。該化合物可應用於製備抗腫瘤藥物，本發明為研製新的抗腫瘤藥物提供了先導化合物。
文檔編號A61K31/365GK102120743SQ20101004581
公開日2011年7月13日 申請日期2010年1月8日 優先權日2010年1月8日
發明者劉建群, 張銳, 朱根華, 楊明 申請人:江西中醫學院