辛基-β-D-吡喃葡萄糖苷的製備方法

2023-07-15 03:46:31 4

專利名稱：辛基-β-D-吡喃葡萄糖苷的製備方法
技術領域：
本發明屬於糖化合物技術領域，尤其涉及辛基_β -D-吡喃葡萄糖苷的製備方法。
背景技術：
所謂糖苷，就是具有環狀結構的醛糖或酮糖的半縮醛羥基上的氫被烷基或芳基取代的縮醛衍生物。廣義上，糖或糖的衍生物稱為糖基，另一非糖物質稱為苷元或配基，兩者通過糖的端基碳原子連接而成的化合物，即糖苷或叫配糖體，若配基是糖，這樣的糖苷一般稱為低聚糖或寡糖。苷的共性部分在糖，而苷元部分幾乎包含各種類型的天然成分，性質也各異。糖苷的分類很多，根據糖苷化合物分子結構中的配糖體與糖環相連的原子類型，可把糖苷分為氧苷、氮苷、硫苷和碳苷等，而氧苷最為常見，即配基是氧原子與端基碳結合形成的糖苷；由α-半縮醛羥基形成的糖苷稱為α-糖苷；由構型半縮醛羥基形成的糖苷稱為糖苷。自然界廣泛存在氧苷，它們大多是糖苷，且很多具有特殊的生物活性，從而擔負著重要的生理功能。一般製備糖苷的方法為:酸性條件下，醇和糖的反應，但由於糖自身結構中存在多個羥基和縮醛結構，特別是吡喃或呋喃環上各個基團的影響，糖直接脫水生成糖苷鍵的反應需要強烈的條件，需要特殊的試劑，因而通常先用離去基團(X)來活化異頭位製備成糖基給體，如:烯戊基糖苷、硫代糖苷、糖酯、糖的滷代物、糖的1，2-原酸酯、糖的惡唑啉、糖的I，2-縮水內醚以及不飽和的化合物等，再在促進劑作用下生成糖苷化產物。1901年,Koenigs和Knoor建立的Koenigs-knoor法首先解決了這個問題,他們將乙醯化的糖和溴化氫反應生成乙醯溴代糖，由於溴原子很易離去，使得糖基具有足夠的活性，很易和其他親核試劑反應生成糖苷。人們就對用化學法合成具有生物活性的糖苷類化合物進行了大量廣泛的研究，合成了很多寡糖和糖苷類化合物。目前，辛基-β-D-吡喃葡萄糖苷就是由2，3，4，6-四乙醯基溴代葡萄糖和辛醇在銀鹽的催化下得到苷化產物，然後再由甲醇鈉脫除乙醯得到的。但是此種方法使用貴金屬銀，且銀的用量很大，由於銀價格的持續升高導致此種方法的成本較高。同時，常用的銀鹽催化劑為以硝酸銀、碳酸鈉與硅藻土為原料製備得到的碳酸銀硅藻土催化劑，而碳酸銀硅藻土見光易分解，不易長期存儲，必須只能現配現用，導致製備過程繁瑣。

發明內容
有鑑於此，本發明要解決的技術問題在於提供一種辛基-D-吡喃葡萄糖苷的製備方法，該製備方法操作簡單，成本較低。本發明提供了一種辛基_β -D-吡喃葡萄糖苷的製備方法，包括以下步驟:Α)將2，3，4，6-四乙醯基溴代葡萄糖、辛醇與氧化鋅混合，反應，得到1_辛基-2，3，4，6-四乙醯基-β -D-吡喃葡萄糖苷；B)將所述1-辛基-2，3，4，6-四乙醯基-β -D-吡喃葡萄糖苷進行脫乙醯保護基反應，得到羊基_ β _D_批喃匍萄糖昔。優選的，所述2，3，4，6-四乙醯基溴代葡萄糖、辛醇與氧化鋅的質量比為1:(0.3 3):(0.098 2)。優選的，所述步驟A)中反應的溫度為20°C 120°C，反應的時間為12 48h。優選的，所述步驟A)中還加入有機溶劑。優選的，所述有機溶劑為乙酸乙酯、丙酮、二氯甲烷或甲苯。優選的，所述有機溶劑與2，3，4，6-四乙醯基溴代葡萄糖的質量比為(2 10):1。優選的，所述步驟A)還包括:反應後，加入水與鹼性化合物，依次進行攪拌、過濾後，分離有機層，除去有機溶劑後，得到1-羊基~2, 3, 4, 6-四乙酸基-β -D-卩比喃匍萄糖苷ο優選的，所述鹼性化合物為碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀或碳酸氫鉀。優選的，所述步驟B)具體為:將所述1-辛基-2，3，4，6-四乙醯基-β -D-吡喃葡萄糖苷、甲醇與甲醇鈉混合，進行脫乙醯保護基反應，得到辛基-β -D-吡喃葡萄糖苷。優選的，所述1-辛基-2，3，4，6-四乙醯基-β -D-吡喃葡萄糖苷、甲醇與甲醇鈉的質量比為1: (2 10): (0.01 0.5)。本發明提供了一種辛基-β -D-吡喃葡萄糖苷的製備方法，該方法將2，3，4，6_四乙醯基溴代葡萄糖、辛醇與氧 化鋅混合，反應，得到1-辛基_2，3，4，6-四乙醯基-β -D-吡喃葡萄糖苷，然後將其進行脫乙醯保護基反應，得到辛基_β -D-吡喃葡萄糖苷。與現有以碳酸銀硅藻土為催化劑相比，本發明以氧化鋅為催化劑進行製備辛基-β -D-吡喃葡萄糖苷。首先，氧化鋅價格低廉，可降低辛基_β-D-吡喃葡萄糖苷的生產成本；其次，氧化鋅穩定，易獲得，進而使製備方法操作簡單。實驗結果表明，本發明製備方法的產率可達65%。


圖1為本發明實施例1中製備得到的辛基_β -D-吡喃葡萄糖苷的核磁共振氫譜圖。
具體實施例方式本發明提供了一種辛基_β-D-吡喃葡萄糖苷的製備方法，包括以下步驟:Α)將2，3，4，6-四乙醯基溴代葡萄糖、辛醇與氧化鋅混合，反應，得到1-辛基_2，3，4，6-四乙醯基-β -D-吡喃葡萄糖苷；Β)將所述1-辛基-2，3，4，6-四乙醯基-β -D-吡喃葡萄糖苷進行脫乙醯保護基反應，得到辛基-β -D-吡喃葡萄糖苷。本發明所有原料，對其來源沒有特殊的限制，在市場上購買的即可。本發明將2，3，4，6-四乙醯基溴代葡萄糖、辛醇與氧化鋅混合，進行反應，其中所述2，3，4，6-四乙醯基溴代葡萄糖、辛醇與氧化鋅的質量比優選為1: (0.3 3): (0.098 2)，更優選為1:(0.3 2):(0.1 I);所述反應的溫度為20°C 120°C，優選為40°C IOO0C ;所述反應的時間為12 48h，優選為12 30h。按照本發明，成苷反應的過程中有水分的產生，優選加入4A分子篩作為吸水劑，以吸收反應產生的水分，可進一步提高產率。反應結束後得到1-辛基-2，3，4，6-四乙醯基_β _D_吡喃葡萄糖苷，為更好的分離產物，本發明中優選加入有機溶劑。所述有機溶劑為本領域技術人員熟知的有機溶劑即可，並無特殊的限制，其可溶解產物1-辛基_2，3，4，6-四乙醯基-β -D-吡喃葡萄糖苷，本發明中優選為乙酸乙酯、丙酮、二氯甲烷或甲苯；所述有機溶劑加入的量優選為1-辛基-2，3，4，6-四乙醯基-β -D-吡喃葡萄糖苷質量的2 10倍，更優選為3 6倍。所述有機溶劑可在2，3，4，6-四乙醯基溴代葡萄糖、辛醇與氧化鋅混合反應之前與原料同時添加，也可在反應之後進行添加，對其順序並無特殊的限制。按照本發明，2，3，4，6-四乙醯基溴代葡萄糖、辛醇與氧化鋅混合反應之後，優選加入水與鹼性化合物，然後依次進行攪拌、過濾後，分離有機層，除去有機溶劑後，得到1-辛基-2，3，4，6-四乙醯基-β -D-吡喃葡萄糖苷。其中，所述鹼性化合物為本領域技術人員熟知的鹼性化合物即可，並沒有特殊的限制，本發明中優選為碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀或碳酸氫鉀。因反應體系為酸性，為防止鹼性化合物加入後產生過量的氣泡，所述鹼性化合物優選緩慢加入。本發明為提高1-辛基_2，3，4，6-四乙醯基-β-D-吡喃葡萄糖苷的純度，優選還進行重結晶；所述重結晶用的溶劑優選為甲醇與水；所述甲醇與水的質量比優選為(3 10):1。氧化鋅價格低廉，可降低生產成本，同時，氧化鋅化學性質穩定，易獲得，從而也使製備方法操作簡單。本發明以氧化鋅為催化劑，氧化鋅首先可與辛醇反應生成微量的辛醇鋅，然後辛醇鋅與乙醯基溴代葡萄糖反應得到苷化產物與溴化鋅，同時，生成的溴化鋅也可催化乙醯基溴代葡萄糖與辛醇的反應，而此時，氧化鋅可作為縛酸劑與生成的溴化氫反應得到溴化鋅，進一步催化反應，因此以氧化鋅為催化劑可提高辛基_β -D-吡喃葡萄糖苷的產率。本發明得到1-辛基-2，3，4，6-四乙醯基-β -D-吡喃葡萄糖苷之後，採用本領域技術人員熟知的脫乙醯保護基反應，即可得到辛基_β -D-吡喃葡萄糖苷，對脫乙醯保護基的反應並沒有特殊的限制。本發明優選在甲醇-甲醇鈉體系中進行脫乙醯保護基的反應，此過程具體為:將所述1-辛基_2，3，4，6-四乙醯基-β -D-吡喃葡萄糖苷、甲醇與甲醇鈉混合，進行脫乙醯保護基反應，得到辛基_β -D-吡喃葡萄糖苷。其中，所述1-辛基-2，3，4，6-四乙醯基-β -D-吡喃葡萄糖苷、甲醇與甲醇鈉的質量比優選為1:(2 10):(0.01 0.5)，更優選為1:(2 10):(0.05 0.5)。本發明所述脫乙醯保護基反應的時間優選為2 10h，更優選為4 8h。脫乙醯保護基反應完成之後，還優選依次進行中和，過濾，減壓蒸除溶劑，得到辛基-β-D-吡喃葡萄糖苷。其中，中和所用的物質為乙酸、氯化氫甲醇溶液或陽離子交換樹月旨，優選為陽離子交換樹脂。此外，本發明中減壓蒸除溶劑後得到的辛基-D-吡喃葡萄糖苷可繼續進行重結晶，其純度更高，也也不進行重結晶，其純度也達到合格的程度。實驗結果表明，本發明製備方法的產率可達65%。
為了進一步說明本發明，以下結合實施例對本發明提供的辛基_β-D-吡喃葡萄糖苷的製備方法進行詳細描述。
以下實施例中所用的試劑均為市售。實施例11.1將lkg2，3，4，6_四乙醯溴代葡萄糖與IOL乙酸乙酯混合，然後加入98g氧化鋅與406g辛醇，加熱至回流，反應20h，TLC檢測反應完成，冷卻至25°C，加入3L水，並緩慢加入0.18kg碳酸鈉，攪拌20min，過濾，濾液靜置分層，分離有機相，減壓蒸除乙酸乙酯，然後薄膜蒸發至辛醇含量為5%，將殘餘物溶於2L甲醇中，然後加入500ml水，冷卻至O 5°C，攪拌2h，過濾，用200ml甲醇與50ml水的混合液洗滌固體，乾燥，得到727gl_辛基-2，3，4，6-四乙醯基-β -D-吡喃葡萄糖苷。1.2將727gl.1中得到的1_辛基_2，3，4，6_四乙醯基-β -D-吡喃葡萄糖苷溶於2L甲醇中，加入Sg甲醇鈉，攪拌4h，然後用陽離子交換樹脂中和至pH值為7，過濾，蒸除溶齊U，然後加入200ml丙酮和IL異己燒室溫攪拌3h,過濾,用IOOml異己燒洗漆固體,乾燥,得到387g辛基-β -D-吡喃葡萄糖苷，產率為61%。利用核磁共振對1.2中得到的辛基-β -D-吡喃葡萄糖苷進行分析，得到其核磁共振氫譜圖，如圖1所示。實施例22.1將lkg2，3，4，6_四乙醯溴代葡萄糖與5L 二氯甲烷混合，然後加入117g氧化鋅與470g辛醇，加熱至回流，反應20h，TLC檢測反應完成，冷卻至25°C，加入3L水，並緩慢加入0.18kg碳酸鈉，攪拌20min，過濾，濾液靜置分層，分離有機相，減壓蒸除二氯甲烷，然後薄膜蒸發至辛醇含量為10%，將殘餘物溶於2L甲醇中，然後加入500ml水，冷卻至O 5°C，攪拌2h，過濾，用 200ml甲醇與50ml水的混合液洗滌固體，乾燥，得到806gl_辛基-2，3，4，6-四乙醯基-β -D-吡喃葡萄糖苷。2.2將806g2.1中得到的1-辛基_2，3，4，6_四乙醯基-β -D-吡喃葡萄糖苷溶於3L甲醇中，加入9g甲醇鈉，攪拌4h，然後用陽離子交換樹脂中和至pH值為7，過濾，蒸除溶齊U，然後加入250ml丙酮和2L異己燒室溫攪拌3h,過濾,用200ml異己燒洗漆固體,乾燥,得到413g辛基-β -D-吡喃葡萄糖苷，產率為65%。實施例33.1將lkg2，3，4，6_四乙醯溴代葡萄糖與7L甲苯混合，然後加入196g氧化鋅與600g辛醇，加熱至回流，反應20h，TLC檢測反應完成，冷卻至25°C，加入3L /K，並緩慢加入
0.18kg碳酸鈉，攪拌20min，過濾，濾液靜置分層，分離有機相，減壓蒸除甲苯，然後薄膜蒸發至辛醇含量為12%，將殘餘物溶於2L甲醇中，然後加入500ml水，冷卻至O 5°C，攪拌2h，過濾，用200ml甲醇與50ml水的混合液洗滌固體，乾燥，得到671gl_辛基-2，3，4，6-四乙醯基-β -D-吡喃葡萄糖苷。3.2將671g3.1中得到的1-辛基_2，3，4，6_四乙醯基-β -D-吡喃葡萄糖苷溶於
2.5L甲醇中，加入7.5g甲醇鈉，攪拌4h，然後用陽離子交換樹脂中和至pH值為7，過濾，蒸除溶劑，然後加入160ml丙酮和1.3L異己燒室溫攪拌3h,過濾,用130ml異己燒洗漆固體，乾燥，得到349g辛基-β -D-吡喃葡萄糖苷，產率為55%。實施例44.1將lkg2，3，4，6_四乙醯溴代葡萄糖與8L乙酸乙酯混合，然後加入124g氧化鋅與403g辛醇，加熱至回流，反應20h，TLC檢測反應完成，冷卻至25°C，加入3L水，並緩慢加入0.18kg碳酸鈉，攪拌20min，過濾，濾液靜置分層，分離有機相，減壓蒸除乙酸乙酯，然後薄膜蒸發至辛醇含量為20%，將殘餘物溶於2L甲醇中，然後加入500ml水，，冷卻至O 5°C，攪拌2h，過濾，用200ml甲醇與50ml水的混合液洗滌固體，乾燥，得到716gl_辛基-2，3，4，6-四乙醯基-β -D-吡喃葡萄糖苷。4.2將716g4.1中得到的1-辛基_2，3，4，6_四乙醯基-β -D-吡喃葡萄糖苷溶於3L甲醇中，加入8.5g甲醇鈉，攪拌4h，然後用陽離子交換樹脂中和至pH值為7，過濾，蒸除溶劑，然後加入300ml丙酮和1.5L異己燒室溫攪拌3h,過濾,用230ml異己燒洗漆固體,乾燥，得到356g辛基-β -D-吡喃葡萄糖苷，產率為56%。實施例55.1將lkg2，3，4，6_四乙醯溴代葡萄糖與6L丙酮混合，然後加入128g氧化鋅與560g辛醇，加熱至回流，反應20h，TLC檢測反應完成，冷卻至25°C，加入3L水，並緩慢加入
0.18kg碳酸鈉，攪拌20min，過濾，濾液靜置分層，分離有機相，減壓蒸除丙酮，然後薄膜蒸發至辛醇含量為10%，將殘餘物溶於2L甲醇中，然後加入500ml水，冷卻至O 5°C，攪拌2h，過濾，用200ml甲醇與50ml水的混合液洗滌固體，乾燥，得到750gl_辛基-2，3，4，6-四乙醯基-β -D-吡喃葡萄糖苷。5.2將750g5.1中得到的1_辛基_2，3，4，6_四乙醯基-β -D-吡喃葡萄糖苷溶於4L甲醇中，加入Sg甲醇鈉，攪拌4h，然後用陽離子交換樹脂中和至pH值為7，過濾，蒸除溶齊U，然後加入300ml丙酮和2L異己燒室溫攪拌3h,過濾,用300ml異己燒洗漆固體,乾燥,得到400g辛基-β -D-吡喃葡萄糖苷，產率為63%。

實施例66.1將lkg2, 3, 4, 6_四乙醯溴代葡萄糖、138g氧化鋅與1.22kg辛醇混合,加熱至40°C，反應20h，TLC檢測反應完成，降至室溫，加入2.64kg 二氯甲烷與Ikg去離子水，並緩慢加入0.18kg碳酸鈉,攪拌15min,過濾,濾液靜置分層,分離有機相,有機相用Ikg去離子水洗滌，減壓蒸除二氯甲烷，然後薄膜蒸發至辛醇含量為10%，將殘餘物溶於2.5kg甲醇中，然後加入0.35kg水,冷卻至O 5°C,攪拌3h,過濾,用0.25kg甲醇與0.07kg水的混合液洗滌固體，乾燥，得到1-辛基_2，3，4，6-四乙醯基-β -D-吡喃葡萄糖苷。6.2將6.1中得到的1-辛基-2，3，4，6_四乙醯基_β _D_吡喃葡萄糖苷溶於3kg甲醇中，加入Sg甲醇鈉，攪拌4h，然後用陽離子交換樹脂中和至pH值為7，過濾，蒸除溶劑，乾燥後得到辛基-β -D-吡喃葡萄糖苷，產率為65%。對比例I1.1將Ikg硝酸銀、Ikg硅藻土加入5kg去離子水中，然後滴加0.311kg碳酸鈉和Ikg水的混合液。滴加完成後，攪拌半小時，過濾，Ikg去離子水洗滌固體，乾燥固體，得到質量分數為44%的碳酸銀硅藻土催化劑。1.2將1.075kg44%的碳酸銀硅藻土催化劑加入2.44kg辛醇中，然後緩慢加入lkg2, 3，4，6-四乙醯溴代葡萄糖，2h內加完，然後在25°C條件下反應，TLC檢測反應完成之後，加入2kg 二氯甲烷，攪拌lh，過濾，減壓蒸除溶劑，然後用薄膜蒸發器蒸除大部分辛醇，至辛醇含量為10%，向殘餘物中加入2.5kg甲醇溶解，再加入0.35kg水，冷卻至O 5°C，攪拌3h，過濾，用0.25kg與0.07kg水的混合溶液洗滌，乾燥，得到1-辛基_2，3，4，6-四乙醯基-β-D-吡喃葡萄糖苷。
1.3將1.2中得到的1-辛基-2，3，4，6_四乙醯基_β _D_吡喃葡萄糖苷溶於3kg甲醇中，加入Sg甲醇鈉，攪拌4h，然後用陽離子交換樹脂中和至pH值為7，過濾，蒸除溶劑，乾燥後得到辛基-β -D-吡喃葡萄糖苷，產率為50%。以上所述僅是本發明的優選實施方式，應當指出，對於本技術領域的普通技術人員來說，在不脫離本發明原理的前提下，還可以做出若干改進和潤飾，這些改進和潤飾也應視為本發明的保護範圍。
權利要求
1.一種辛基-β-D-吡喃葡萄糖苷的製備方法，其特徵在於，包括以下步驟: Α)將2，3，4，6-四乙醯基溴代葡萄糖、辛醇與氧化鋅混合，反應，得到1-辛基-2，3，4，6-四乙醯基-β -D-吡喃葡萄糖苷； B)將所述1-辛基_2，3，4，6-四乙醯基-β -D-吡喃葡萄糖苷進行脫乙醯保護基反應，得到羊基_ β -D-批喃匍萄糖苷。
2.根據權利要求1所述的製備方法，其特徵在於，所述2，3，4，6-四乙醯基溴代葡萄糖、辛醇與氧化鋅的質量比為1: (0.3 3): (0.098 2)。
3.根據權利要求1所述的製備方法，其特徵在於，所述步驟A)中反應的溫度為20°C 120°C，反應的時間為12 48h。
4.根據權利要求1所述的製備方法，其特徵在於，所述步驟A)中還加入有機溶劑。
5.根據權利要求4所 述的製備方法，其特徵在於，所述有機溶劑為乙酸乙酯、丙酮、二氯甲烷或甲苯。
6.根據權利要求4所述的製備方法，其特徵在於，所述有機溶劑與2，3，4，6-四乙醯基溴代葡萄糖的質量比為(2 10):1。
7.根據權利要求4所述的製備方法，其特徵在於，所述步驟A)還包括: 反應後，加入水與鹼性化合物，依次進行攪拌、過濾後，分離有機層，除去有機溶劑後，得到1-辛基_2，3，4，6-四乙醯基-β -D-吡喃葡萄糖苷。
8.根據權利要求7所述的製備方法，其特徵在於，所述鹼性化合物為碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀或碳酸氫鉀。
9.根據權利要求1所述的製備方法，其特徵在於，所述步驟B)具體為: 將所述1-辛基_2，3，4，6-四乙醯基-β -D-吡喃葡萄糖苷、甲醇與甲醇鈉混合，進行脫乙醯保護基反應，得到辛基-β -D-吡喃葡萄糖苷。
10.根據權利要求9所述的製備方法，其特徵在於，所述1-辛基_2，3，4，6-四乙醯基-β-D-吡喃葡萄糖苷、甲醇與甲醇鈉的質量比為1:(2 10):(0.01 0.5)。
全文摘要
本發明提供了一種辛基-β-D-吡喃葡萄糖苷的製備方法，該方法將2,3,4,6-四乙醯基溴代葡萄糖、辛醇與氧化鋅混合，反應，得到1-辛基-2,3,4,6-四乙醯基-β-D-吡喃葡萄糖苷，然後將其進行脫乙醯保護基反應，得到辛基-β-D-吡喃葡萄糖苷。與現有以碳酸銀硅藻土為催化劑相比，本發明以氧化鋅為催化劑進行製備辛基-β-D-吡喃葡萄糖苷。首先，氧化鋅價格低廉，可降低辛基-β-D-吡喃葡萄糖苷的生產成本；其次，氧化鋅穩定，易獲得，進而使製備方法操作簡單。
文檔編號C07H1/00GK103159804SQ20131008404
公開日2013年6月19日 申請日期2013年3月15日 優先權日2013年3月15日
發明者孟慶文, 孫方剛, 索晨蘇, 顧振磊 申請人:濟南聖泉唐和唐生物科技有限公司