一類二苯乙烯氧烷基胺類化合物、其製備方法和用途的製作方法

2023-08-05 12:45:51 1

專利名稱：一類二苯乙烯氧烷基胺類化合物、其製備方法和用途的製作方法
技術領域：
本發明屬藥物化學領域，涉及一類新型的二苯乙烯氧烷基胺類化合物(I)及其藥學上可接受的鹽、其製備方法和在製備治療和/或預防神經退行性相關疾病藥物中的用途，包括但不限於血管性痴呆、阿爾茨海默氏症、帕金森症、亨廷頓症、HIV相關痴呆症、多發性硬化症、進行性脊髓側索硬化症、神經性疼痛、青光眼等神經退行性疾病。
背景技術：
血管性痴呆(Vascular Dementia，VD)是由各種類型的腦血管疾病(包括缺血性腦血管病、出血性腦血管疾病、急性和慢性缺氧性腦血管疾病等)所致的智能及認知功能障礙的臨床症候群，其主要臨床表現包括:認知能力、記憶力和社會生活能力的減退以及情感、性格的改變，是一種慢性進行性疾病。在中國、日本等亞洲國家血管性痴呆是老年期痴呆的第一位原因；隨著世界人口向老齡化的不斷推進，腦血管病日益增多，血管性痴呆發病率有逐漸上升的趨勢，嚴重影響老年人的工作和生活質量，並給社會和家庭帶來沉重的經濟和精神負擔。因此，VD已成為當今老年醫學與精神醫學領域中一個重要的研究熱點。血管性痴呆由於發病機制複雜，尚無能夠阻斷疾病發展的藥物，目前臨床治療以改善腦部血液循環和腦代謝，加強腦部營養為主。近年來，國內外研究表明，在VD患者表現認知功能損傷的同時也經常伴有膽鹼能系統的異常。VD患者海馬區ChAT陽性神經元及纖維密度減低，腦內不同部位的ChAT活性下降，在VD患者腦脊液中的ACh濃度明顯低於正常水平，並且其濃度降低的程度與痴呆的嚴重程度呈正相關；而腦缺血可以導致腦內乙醯膽鹼酯酶活性上升；同時也發現一些乙醯膽鹼酯酶抑制劑如:HuperzineA和Revastigmine可以保護缺血造成的神經元損傷,且可以促進腦缺血後神經損傷和腦功能的恢復，表明乙醯膽鹼酯酶抑制劑可用於血管性痴呆的治療。阿爾茨海默症(Alzheimer，s disease, AD)是一種以進行性認知障礙和記憶力損害為主的中樞神經系統退行性疾病，其發病率呈逐年上升趨勢，成為僅次於心血管病和癌症的高發性疾病，在歐美等發達國家已上升為死亡原因的第四位。據世界衛生組織報告，全球65歲以上老人有10%智力障礙，其中二分之一發生痴呆，八十五歲以上發病率近50%。目前，我國AD患病人數已超過500萬,這種疾病目前尚無有效治療手段,隨著我國人口老齡化進程的加快，這個數字將更為龐大。由於AD臨床表現為記憶能力、定向能力、思維和判斷能力減退，以及日常生活能力降低，甚至出現異常精神行為症狀等，使患者護理難度較大，給社會及家庭帶來沉重負擔，因而，研究開發新型老年痴呆治療藥物意義重大。從市場需求來看，世界市場研究和戰略顧問公司新近完成的「老年痴呆症報告」預測，到2015年老年痴呆症治療藥物的全球銷售額將達100億美元；在我國，隨著老年痴呆症發病率的迅速上升，這類藥物的市場也快速膨脹。AD屬多種因素引起的疾病，發病機理複雜，至今還未完全闡明其發病機制，患者死亡後解剖發現腦部澱粉樣老年斑(Senile Plaques, SP)和神經原纖維纏結(Neurofibrillary Tangles, NFT)是AD病人最具特徵的組織病理變化。近年來,許多研究者致力於從分子和細胞水平來揭示AD的發病機理，提出了多種假說，如:膽鹼能神經元損傷、澱粉樣蛋白的沉積、tau蛋白過度磷酸化、炎症、自由基氧化、金屬離子失調等，因此，針對這些發病機制來發展的新型治療途徑和手段，將有希望緩解和改善AD患者的病情。目前臨床上有效治療AD的藥物主要有兩類:(1)基於神經遞質乙酸膽鹼不足導致認知功能失調的膽鹼能假說，採用乙醯膽鹼酯酶抑制劑來提高病人腦內乙酞膽鹼水平，如:Tacrine、Donepezil、Ravastigmine、Galantamine ； (2)米用 N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體抑制劑減少穀氨酸鹽對神經細胞的損傷，如:Memantine Hydrochloride 但這些藥物存在作用靶點單一、毒副作用較多、對AD患者的長期療效欠佳等問題。因此，研究開發具有新型化學結構、新型作用機制、多作用靶點、低毒副作用的抗神經退行性疾病治療藥物不僅符合社會老齡化進程的迫切需求，而且具有良好的市場前景。

發明內容
本發明目的在於公開一類二苯乙烯氧烷基胺類化合物(I)及其藥學上可接受的鹽。本發明另一目的在於公開該類二苯乙烯氧烷基胺類化合物(I)及其藥學上可接受的鹽的製備方法。本發明再一目的在於公開該類二苯乙烯氧烷基胺類化合物(I)及其藥學上可接受的鹽在製備治療和/或預防神經退行性相關疾病藥物中的用途，包括但不限於血管性痴呆、阿爾茨海默氏病、帕金森症、亨廷頓症、HIV相關痴呆症、多發性硬化症、進行性脊髓側索硬化症、神經性疼痛、青光眼等神經退行性疾病。

本發明所公開的二苯乙烯氧烷基胺類化合物(I)的化學結構通式為:
權利要求
1.一類二苯乙烯氧烷基胺類化合物或其藥學上可接受的鹽，其特徵在於該類化合物的化學結構通式如(I)所示:
2.如權利要求1所述的二苯乙烯氧烷基胺類化合物(I)或其藥學上可接受的鹽，其特徵在於所述的藥學上可接受的鹽為此類二苯乙烯氧烷基胺類化合物與鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、Cm脂肪羧酸、草酸、苯甲酸、水楊酸、馬來酸、富馬酸、琥珀酸、酒石酸、檸檬酸、C1^6烷基磺酸、樟腦磺酸、苯磺酸或對甲苯磺酸所形成的鹽。
3.如權利要求1-2任一項所述二苯乙烯氧烷基胺類化合物(I)或其藥學上可接受的鹽的製備方法，其特徵在於所述化合物的製備方法根據Ar表示的結構單元和Linker或-O-Linker-NR1R2表示取代基的不同，有以下四種方法: 方法一:當Linker表示(CH2)m, Ar表示結構單元(A)或(B),以及R3不表示H的結構單元(C)和⑶時:
4.如權利要求3所述二苯乙烯氧烷基胺類化合物或其藥學上可接受的鹽的製備方法，其特徵在於方法一的步驟a)中，反應所用鹼為:鹼金屬氫氧化物、鹼土金屬氫氧化物、鹼金屬碳酸鹽、鹼土金屬碳酸鹽、鹼金屬碳酸氫鹽、鹼土金屬碳酸氫鹽、CV8醇的鹼金屬鹽、三乙胺、三丁胺、三辛胺、吡啶、甲基嗎啉、甲基哌啶、三乙烯二胺或四丁基氫氧化銨；反應所用溶劑為:乙醚、四氫呋喃、二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、二氯甲烷、氯仿、C3_8脂肪酮、苯、甲苯、乙腈或C5_8烷烴；二苯乙烯酚類化合物(I): 二齒烷基化合物(2):鹼的摩爾投料比為1.0:1.0~15.0:1.0~15.0 ;反應溫度為室溫 150°C ;反應時間為I 72小時； 方法一的步驟b)中，反應所用溶劑為:乙醚、四氫呋喃、二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、二氯甲烷、氯仿、C3_8脂肪酮、苯、甲苯、乙腈、CV8醇或C5_8烷烴；化合物(3):有機胺類化合物⑷摩爾投料比為1.0:1.(Γ15.0 ;反應溫度為室溫 150°C ;反應時間為廣72小時。
5.如權利要求3所述二苯乙烯氧烷基胺類化合物或其藥學上可接受的鹽的製備方法，其特徵在於方法二的步驟a)中，反應所用鹼為:鹼金屬氫氧化物、鹼土金屬氫氧化物、鹼金屬碳酸鹽、鹼土金屬碳酸鹽、鹼金屬碳酸氫鹽、鹼土金屬碳酸氫鹽、或Q_8醇的鹼金屬鹽；反應所用溶劑為:乙醚、四氫呋喃、二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、二氯甲烷、氯仿、C3_8脂肪酮、苯、甲苯、乙腈或C5_8烷烴；白藜蘆醇(I):氯甲基甲醚:鹼的摩爾投料比為1.0:1.0 10.0:1.0 5.0 ;反應溫度為室溫 150°C ;反應時間為0.5 24小時； 方法二的步驟b)中，反應所用鹼為:鹼金屬氫氧化物、鹼土金屬氫氧化物、鹼金屬碳酸鹽、鹼土金屬碳酸鹽、鹼金屬碳酸氫鹽、鹼土金屬碳酸氫鹽、C1^8醇的鹼金屬鹽、三乙胺、三丁胺、三辛胺、吡啶、甲基嗎啉、於甲基哌啶、三乙烯二胺、或四丁基氫氧化銨；反應所用溶劑為:乙醚、四氫呋喃、二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、二氯甲烷、氯仿、(:3_8脂肪酮、苯、甲苯、乙腈或C5_8烷烴衝間體(5)或(6): 二滷烷基化合物(2):鹼的摩爾投料比為1.0:1.0^10.0:1.0^10.0 ;反應溫度為室溫 150°C ;反應時間為I 72小時； 方法二的步驟c)中，反應所用溶劑為:乙醚、四氫呋喃、二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、二氯甲烷、氯仿、C3_8脂肪酮、苯、甲苯、乙腈、CV8醇、或C5_8烷烴衝間體(7):有機胺類化合物⑷的摩爾投料比為1.0:1.(Γ10.0 ;反應溫度為室溫 150°C ;反應時間為廣72小時； 方法二的步驟d)中，反應所用溶劑為:水、C^6脂肪醇、二甲基甲醯胺、四氫呋喃、C3_8脂肪酮、乙腈、1，4-二氧六環、或二甲基亞碸；所用酸為:氯化氫、鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、苯甲酸、CV6脂肪酸、CV6烷基磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、或三氟乙酸；酸在反應體系中的質量分數為0.1%-100%，反應溫度為(Tl50°C ;反應時間為30分鐘 24小時。
6.如權利要求3所述二苯乙烯氧烷基胺類化合物或其藥學上可接受的鹽的製備方法，其特徵在於方法三中，反應所用鹼為:鹼金屬氫氧化物、鹼土金屬氫氧化物、鹼金屬碳酸鹽、鹼土金屬碳酸鹽、鹼金屬碳酸氫鹽、鹼土金屬碳酸氫鹽、(V8醇的鹼金屬鹽、三乙胺、三丁胺、三辛胺、吡啶、於甲基嗎啉、甲基哌啶、三乙烯二胺、或四丁基氫氧化銨；反應所用溶劑為:乙醚、四氫呋喃、二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、二氯甲烷、氯仿、C3_8脂肪酮、苯、甲苯、乙腈或C5_8烷烴；二苯乙烯酚類化合物(1):1-取代-4-滷烷基哌嗪(9):鹼的摩爾投料比為1.0:1.0^15.0:1.0^15.0 ;反應溫度為室溫 150°C ;反應時間為I 72小時。
7.如權利要求3所述二苯乙烯氧烷基胺類化合物或其藥學上可接受的鹽的製備方法，其特徵在於方法四的步驟a)中，反應所用鹼為:鹼金屬氫氧化物、鹼土金屬氫氧化物、鹼金屬碳酸鹽、鹼土金屬碳酸鹽、鹼金屬碳酸氫鹽、鹼土金屬碳酸氫鹽、C1^8醇的鹼金屬鹽、三乙胺、三丁胺、三辛胺、吡啶、甲基嗎啉、甲基哌啶、三乙烯二胺或四丁基氫氧化銨；反應所用溶劑為:乙醚、四氫呋喃、二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、二氯甲烷、氯仿、C3_8脂肪酮、苯、甲苯、乙腈或C5_8烷烴；甲氧亞甲基保護的白藜蘆醇(5)或(6):1-取代-4-滷烷基哌嗪(9):鹼的摩爾投料比為1.0:1.(Γ10.0:1.(Γ10.0 ;反應溫度為室溫 150°C;反應時間為f 72小時； 方法四的步驟b)中，反應所用溶劑為:水、C^6脂肪醇、二甲基甲醯胺、四氫呋喃、C3_8脂肪酮、乙腈、1，4-二氧六環、或二甲基亞碸；所用酸為:氯化氫、鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、苯甲酸、CV6脂肪酸、CV6烷基磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、或三氟乙酸；酸在反應體系中的質量分數為0.1%-100% ;反應溫度為(Tl50°C ;反應時間為30分鐘 24小時。
8.如權利要求1-2任一項所述的二苯乙烯氧烷基胺類化合物或其藥學上可接受的鹽在製備治療和/或預防神經退行性相關疾病藥物中的用途，這類神經退行性相關疾病為:血管性痴呆、阿爾茨海默氏症、帕金森症、亨廷頓症、HIV相關痴呆症、多發性硬化症、進行性脊髓側索硬化症、神經性疼痛、或青光眼。
9.一類化合物，其特徵在於它是具有如下化學結構通式I1-VII所示的化合物:
10.如權利要求9所述任意化合物在製備如權利要求1-2任一項所述的二苯乙烯氧烷基胺類化合物或 其藥學上可接受的鹽的應用。
全文摘要
本發明公開了一類新型的二苯乙烯氧烷基胺類化合物(I)及其藥學上可接受的鹽、其製備方法和在製備治療和/或預防神經退行性相關疾病藥物中的用途，包括但不限於血管性痴呆、阿爾茨海默氏症、帕金森症、亨廷頓症、HIV相關痴呆症、多發性硬化症、進行性脊髓側索硬化症、神經性疼痛、青光眼等神經退行性疾病。式中Ar表示如下所示的(A)~(D)中任一個結構單元，n=1,2；。
文檔編號A61P27/06GK103073440SQ20131005459
公開日2013年5月1日 申請日期2013年2月21日 優先權日2013年2月21日
發明者鄧勇, 強曉明, 譚正懷, 桑志培, 劉強, 白平 申請人:四川大學