一種2-甲硫基-4-(4-氟苯基)-6-異丙基-嘧啶-5-羧酸甲酯的合成方法

2023-08-05 10:37:46 1

專利名稱：一種2-甲硫基-4-(4-氟苯基)-6-異丙基-嘧啶-5-羧酸甲酯的合成方法
技術領域：
本發明涉及一種2-甲硫基-4-(4-氟苯基)-6_異丙基-嘧啶-5-羧酸甲酯的合成方法。
背景技術：
羅素伐他汀(Rosuvastatin)是一種選擇性HMG-CoA還原酶抑制劑,是用於調節血脂的他汀類藥物，也是目前最強效的降脂藥物之一。羅素伐他汀的合成方法主要有兩種，一是通過多取代的嘧啶甲醛(羅素伐他汀母核)與手性側鏈的季膦鹽，經Wittig反應縮合得 至IJ，另一是將羅素伐他汀母核製成季膦鹽，與手性側鏈的醛經Wittig反應縮合得到。因而，羅素伐他汀母核是合成過程中的關鍵中間體之一。合成羅素伐他汀母核的最常用方法是採用對氟苯甲醛、異丁醯乙酸酯和S-甲基異硫服硫酸鹽為原料合成得到2-甲硫基-4-(4-氟苯基)-6-異丙基-3,6- 二氫喃啶-5-羧酸甲酯，該中間體進一步氧化芳構化反應成2-甲硫基-4-(4-氟苯基)-6-異丙基-嘧啶-5-羧酸甲酯。之後連續進行氧化、取代、醯胺化、還原就得到羅素伐他汀母核[EP0521471 ；W0 03097614 ；W0 2007074391 ；W0 2008059519 ；CN 101955463]。在氧化芳構化反應中一般都採用化學計量的2，3-二氯-5，6-二氰基苯醌(DDQ)或大量過量的MnO2作為氧化劑。儘管氧化芳構化的反應收率較高，但是該反應的後處理比較麻煩，會產生大量的廢物，而且DDQ和MnO2均為高毒性物質，對環境的危害較大。近年來，由於日益嚴格的環境要求，因此，有必要對這一步氧化芳構化反應進行工藝改進。

發明內容
本發明的目的是提供一種使用氧氣作為終端氧化劑，採用催化的方法對2-甲硫基-4- (4-氟苯基)-6-異丙基-3，6- 二氫嘧啶-5-羧酸甲酯進行氧化芳構化反應合成2-甲硫基-4-(4-氟苯基)-6-異丙基-嘧啶-5-羧酸甲酯的方法。本發明採用的技術方案如下一種如式I所示的2-甲硫基-4-(4-氟苯基)-6_異丙基-嘧啶-5-羧酸甲酯的合成方法，所述的方法為式II所不的2-甲硫基-4- (4-氟苯基)-6-異丙基-3，6- 二氫喃啶-5-羧酸甲酯、式III所示的2，3- 二氯-5，6- 二氰基苯醌、式IV所示的亞硝酸酯以物質的量比為I 0.01-0. 10 0.05-0. 15加入有機溶劑中混合，在氧氣氣氛下，在50-100°C溫度下攪拌反應20 30小時，反應結束後，反應混合物經後處理製備得到如式I所示的2-甲硫基-4-(4-氟苯基)-6-異丙基-喃唳-5-羧酸甲酯；
權利要求
1.一種如式I所示的2-甲硫基-4-(4-氟苯基)-6-異丙基-嘧啶-5-羧酸甲酯的合成方法，其特徵在於所述的方法為式II所示的2-甲硫基-4-(4-氟苯基)-6-異丙基-3，.6- ニ氫嘧啶-5-羧酸甲酷、式III所示的2，3- ニ氯-5，6- ニ氰基苯醌、式IV所示的亞硝酸酯以物質的量比為I : 0.01-0.10 0.05-0. 15加入有機溶劑中混合，在氧氣氣氛下，在.50-100°C溫度下攪拌反應20 30小吋，反應結束後，反應混合物經後處理製備得到如式I所示的2-甲硫基-4-(4-氟苯基)-6-異丙基一嘧啶-5-羧酸甲酯；
2.如權利要求I所述的方法，其特徵在於所述的式II所示的2-甲硫基-4-(4-氟苯基)-6-異丙基_3，6- ニ氫嘧啶-5-羧酸甲酷、式III所示的2，3- ニ氯-5，6- ニ氰基苯醌、式IV所示的亞硝酸酷的物質的量比為I O. 02-0. 07 O. 08-0. 12。
3.如權利要求I所述的方法，其特徵在於所述有機溶劑為甲苯、氯苯、1，2-ニ氯こ烷或環己烷。
4.如權利要求I所述的方法，其特徵在於所述有機溶劑的質量用量為2-甲硫基-4- (4-氟苯基)-6-異丙基-3，6- ニ氫嘧啶-5-羧酸甲酯質量的3-15倍。
5.如權利要求I所述的方法，其特徵在於反應在常壓到O.5MPa的氧氣氣氛下進行。
6.如權利要求I所述的方法，其特徵在於所述後處理方法為反應結束後，反應混合物冷卻至室溫，在常壓下加入固體NaHSO3和活性炭攪拌後過濾，濾液濃縮後得固體即為所述.2-甲硫基-4-(4-氟苯基)-6-異丙基-嘧啶-5-羧酸甲酷。
7.如權利要求6所述的2方法,其特徵在於所述固體NaHSO3的質量用量為式III所示的2,3- ニ氯-5,6- ニ氰基苯醌的質量的1-3倍。
8.如權利要求6所述的方法，其特徵在於所述活性炭的質量用量為式III所示的2，.3-ニ氯-5,6- ニ氰基苯醌的質量的2-5倍。
9.如權利要求I所述的方法，其特徵在於所述按以下步驟進行式II所示的2-甲硫基-4-(4-氟苯基)-6-異丙基-3，6- ニ氫嘧啶-5-羧酸甲酷、式III所示的2，3- ニ氯-5，.6_ ニ氰基苯醌、式IV所示的亞硝酸酯以物質的量比為I : 0.01-0.10 0.05-0. 15加入有機溶劑中混合，在常壓到O. 5MPa的氧氣氣氛下，在50-100°C溫度下攪拌反應24小時，反應結束後，反應混合物冷卻至室溫，在常壓下加入固體NaHSO3和活性炭攪拌後過濾，濾液濃縮得固體即為所述2-甲硫基-4- (4-氟苯基)-6-異丙基-嘧啶-5-羧酸甲酯；所述的有機溶劑為甲苯、氯苯、1，2- ニ氯こ烷或環己烷；所述有機溶劑質量用量為2-甲硫基-4-(4-氟苯基)-6-異丙基_3，6- ニ氫嘧啶-5-羧酸甲酯質量的3-15倍。
全文摘要
本發明公開了一種2-甲硫基-4-(4-氟苯基)-6-異丙基嘧啶-5-羧酸甲酯的合成方法，所述的方法為2-甲硫基-4-(4-氟苯基)-6-異丙基-3，6-二氫嘧啶-5-羧酸甲酯與2，3-二氯-5，6-二氰基苯醌、亞硝酸酯以物質的量比為1∶0.01-0.10∶0.05-0.15在有機溶劑中混合，在常壓到0.5MPa的氧氣氣氛下，在50-100℃溫度下反應24小時。反應結束後，反應混合物後處理得到2-甲硫基-4-(4-氟苯基)-6-異丙基嘧啶-5-羧酸甲酯。本發明操作簡便，減少了有毒物DDQ的用量，經過簡單的後處理，就可得到純度較高的產物。整個反應過程顯著減少了汙染物。
文檔編號C07D239/38GK102633727SQ201210094449
公開日2012年8月15日 申請日期2012年4月1日 優先權日2012年4月1日
發明者唐振權, 胡信全, 莫衛民 申請人:浙江工業大學