小容量注射劑物料輸送系統的製作方法

2023-07-28 00:11:16 3

專利名稱：小容量注射劑物料輸送系統的製作方法
技術領域：
本發明涉及製藥行業中小容量注射劑的一種物料管道輸送系統，該管道輸送系統 具體用來實現藥液輸送至灌裝機封裝作為成品前所經過的攪拌、稀釋等一系列操作。
背景技術：
小容量注射劑物料輸送系統的工作原理主要是將原料藥通過加料口進入濃配罐， 並加入注射水稀釋，經過磁力攪拌器攪拌後將藥液通過衛生級水泵輸送至稀配罐，並加入 相應注射水通過稱重模塊完成精準配液過程，並通過除菌過濾器將料液輸送至灌裝機封 裝，成為成品的一個輸送系統。現有的小容量注射劑物料輸送系統中，稀配罐至灌裝機過濾器一般採用1個過濾 精度為0. 45 μ m和2個過濾精度為0. 22 μ m的過濾器串聯，物料通過此兩個過濾器後即將 料液輸送至灌裝機。同時在罐頂還設置有呼吸器，在製藥行業中呼吸器的主要作用是使罐 內空氣與外界空氣壓力平衡，並且將外界空氣進行無菌過濾，不至於使罐內壓力過大或過 小，導致罐體爆炸或者癟掉；但由於輸送系統在滅菌或清洗時需要使用到純蒸汽，而純蒸汽 容易產生冷凝水，所產生的冷凝水會堵塞呼吸器裡的濾芯，從而造成系統內的壓力改變引 發安全隱患。同時隨著當今醫藥技術的發展，新版GMP中對於物料系統的驗證也越來越嚴格， 這其中包括設備、管路部分的清洗以及滅菌驗證，並且對於物料輸送系統的過濾器要求也 越來越嚴格。例如新版GMP中要求滅菌溫度需要控制在不小於121°C，滅菌時間彡30min ； 而傳統的小容量注射劑輸送系統無法對溫度以及水質進行在線監測，進而影響了其工作性 能和工作效率。

發明內容
本發明所要解決的技術問題在於提供一種性能安全的小容量注射劑物料輸送系 統，其所要解決的技術問題可以通過以下技術方案來實施。一種小容量注射劑物料輸送系統，包括濃配罐、稀配罐、過濾器以及分別位於濃配 罐和稀配罐罐頂的呼吸器，所述濃配罐和/或稀配罐的罐底設有廢水排放口或排放通道， 所述廢水排放口或排放通道處設有用來測試所排放廢水電導率的電導率儀。作為本技術方案的進一步改進，所述呼吸器為帶有電加熱功能的電加熱式過濾器。作為本技術方案的更進一步改進，所述呼吸器可以為除菌疏水性過濾器。其中，所述除菌疏水性過濾器的過濾精度可以為0. 22 μ m。另外，在所述濃配罐罐底設有廢水排放口(或廢水排放通道)和冷凝水排放通道， 所述廢水排放口(或廢水排放通道)和/或冷凝水排放通道處可以設有設有用來測試在線純 蒸汽滅菌(SIP)溫度測定的溫度傳感器。同樣，在所述稀配罐罐底設有廢水排放口或排放通道，所述廢水排放口或排放通道處可以設有用來測試所排放廢水溫度的溫度傳感器。還作為本技術方案的進一步改進，所述過濾器可以包括過濾精度為3μπι的脫碳 過濾器、過濾精度為1 μ m的過濾器、過濾精度為0. 45 μ m的過濾器以及過濾精度為0. 22 μ m 的除菌過濾器。作為本技術方案的更進一步改進，所述過濾精度為0. 22 μ m的除菌過濾器有兩 個。又作為本技術方案的進一步改進，在所述濃配罐罐頂設有注射用水進水通道和 純化水進水通道；所述注射用水進水通道和純化水進水通道至少配備有一個通過濃配罐罐 頂所設噴淋球將所述注射用水或/和純化水送入濃配罐罐內的送液通道，並且也至少配備 有一個不通過所述噴淋球將所述注射用水或/和純化水送入濃配罐罐內的送液通道。同理，在所述稀配罐罐頂設有注射用水進水通道和純化水進水通道；所述注射用 水進水通道和純化水進水通道至少配備有一個通過稀配罐罐頂所設噴淋球將所述注射用 水或/和純化水送入稀配罐罐內的送液通道，並且也至少配備有一個不通過所述噴淋球將 所述注射用水或/和純化水送入稀配罐罐內的送液通道。採用上述技術方案的小容量注射劑物料輸送系統，通過採用電加熱式呼吸器可以 大大降低事故隱患。而通過在廢液排放通道或排放口設置電導率儀器可以對所排放的液體 的電導率值進行測定，進而對清洗效果作出判斷。有利於實現在線清洗。


下面結合附圖對本發明的具體實施方式
作一詳細說明。圖1為本發明的整體結構及流程示意圖； 圖2為圖1中A框處的放大示意圖3為圖1中B框處的放大示意圖； 圖4為圖1中C框處的放大示意圖； 圖5為圖1中D框處的放大示意圖。圖中各標號所對應或表示的內容如下 V1001、V1002、V1003、V1004、V1005、V1007、V1008、V1009、V1014、V1015、V1016、V1017、
V1018、V1019、V1020、V1022、V1023、V1024、V1025、V1028、V1030、V1031、V1032、V1033、 V1034、V1035、V1036、V1037、V1038、V1039、V1040、V1041、V1042、V1044、V1045、V1046、 V1047、V1050、V1051、V1053、V1054、V1055、V1056、V1057、V1058、V1059、V1060、V1061、 V1064、V1066、V1067、V1068、V1071、V1072、V1073、V1074、V1075、V1076、V1078、V1079、 V1080、V1083、V1085、V1086、V1087、V1088、V1089、V1090、V1091、V1092、V1093、V1094、 V1095、V1096、V1097、VllOU V1103、V1106、V1107、Villi、V1113、V1114、V1115、V1116、
Vl 117、Vl 118-閥門
V1006、V1013、V1043、V1048、V1052、V1062、V1065、V1098、V1112-取樣閥
V1010、V1021、V1069、V1077-疏水閥
V1011、V1012、V1027、V1029、V1063、V1070、V1082、V1084-百分比調節閥
V1026-安全閥
V1049、V1100、V1102、V1105、V1108、VlllO-排放口
V1081——洩壓閥
4V1099、Vl 104、Vl 109——完整性測試口 E10UE102——電加熱呼吸器
FlOl——3μπι脫碳過濾器 F102——1 μ m過濾器 F103——0. 45 μ m過濾器 F104、F105——0. 22 μ m除菌過濾器
1101、1103、1105、1108、1109、1115、1117、1120、1121、1122、1129-溫度傳感器
1102、1106、1112、1113、1119、1125、1126、1127、1128-壓力表
1104、1111、1116、1118、1124——壓力傳感器
1107——壓力式液位傳感器
1110、1114、1123、1130-電導率儀
P10UP102——物料輸送泵 RlOl——100L濃配罐 R102——250L稀配罐 _純蒸汽進氣口
-純化水進水口 112、114——純化水出水口 -注射用水進水口 122、124——注射用水出水口 _氮氣進氣通道 133、134——氮氣進氣口
101,102-111,113-121,123-131,132-
141、143、145、147——冷卻水進水口 142、144、146、148——冷卻水出水口
151、152、153、154、155——冷凝水出水口
161、162、163——廢水出水 口 166、167、168、169——排放 口
171、172——工業蒸汽進氣口
181、182——完整性測試儀接口
191——去灌裝機連接位
201、202——換熱器
211,212-調壓閥
221、222——過濾器 231、232——爆破片位 241、242——視鏡燈位
251、252、253-噴淋球
261、262——稱重點
具體實施例方式如圖1所示的小容量注射劑物料輸送系統，圖纊圖5為圖1的局部放大示意圖， 系統組成主要包括100L濃配罐RlOl、250L稀配罐R102 (罐體體積可以根據每個不同生產 工藝的需要來確定)，物料輸送泵PlOl和P102，過濾精度為3 μ m的脫碳過濾器F101，過濾 精度為1 μ m的過濾器F102，過濾精度為0. 45 μ m的過濾器F103，過濾精度為0. 22 μ m的除 菌過濾器F104和F105，以及罐上各配件，其中配件包括呼吸器、安全閥以及各種尺寸的隔 膜閥、球閥、疏水閥和管道管件等(圖中所標示的相關配件具體所指詳見

中各標號 後對應部件名稱的羅列)。本發明的小容量注射劑輸送系統濃配罐RlOl罐頂配有注射用水(其中包括注射 用水進水口 121和注射用水出水口 122)和純化水接口(其中包括純化水進水口 111和純化
5水出水口 112)共同接入罐頂噴淋球251，另再增加一個管路不通過罐頂噴淋球251直接進 入罐內，在常規的配料過程中，通過灌頂噴淋的操作是可以符合要求的。但是在新興的生物 製藥領域，某些特殊的物料對於配料工藝條件要求極為嚴格，如果採用常規做法(即配料時 注射水直接通過噴淋進入，而沒有另外增加入口直接進入罐內)，則在配料過程中容易引起 泡沫，不便於物料輸送，或者使料液飛濺，對於這些物料來說，這可能會引起物料特性發生 變化。此點可根據具體製藥領域來確定是否需要。同樣的在稀配罐R102罐頂也配備有類似的注射水及純化水接口。本發明在罐底排放口增加溫度探頭以及電導率探頭來實現溫度以及水質電導的 實時監測，罐頂的呼吸器分別採用電加熱式呼吸器ElOl和E102 (傳統輸送系統中採用的是 普通的呼吸器)，呼吸器的主要作用是在製藥行業中，由於對細菌的嚴格控制要求，而使整 個系統不能受到外界空氣中細菌的汙染，因而本技術方案選擇分別在濃配罐及稀配罐的配 料罐頂端各設置一個0. 22 μ m除菌疏水性過濾器作為上述的呼吸器，這裡的呼吸器實際上 就是一個過濾器，即是疏水性的過濾器，也是除菌級過濾器，同時還具有加熱功能，它使氣 體可以通過，而液體不可以通過，其主要作用就是通過採用電加熱式的呼吸器來維持罐內 外氣壓平衡。而由於在對罐體或管道進行純蒸汽在線滅菌(SIP)的過程中會產生冷凝水， 部分冷凝水會聚集在呼吸器頂端，造成濾芯堵塞；為了防止此問題，則增加了電加熱功能， 使冷凝水蒸發，從而防止冷凝水堵塞濾芯。它不只發揮著電加熱功能，在正常沒有滅菌的情 況下，它還充當著過濾大氣、維持罐內外大氣壓平衡的作用。呼吸器的主要目的是使罐內空氣與外界空氣壓力平衡，不至於使罐內壓力過大或 過小，導致罐爆炸或者癟掉，並且進入罐內的空氣通過此呼吸器時空氣已經達到了除菌的 目的，不會對藥液存在任何汙染。本發明在傳統的呼吸器中增加了一個加熱功能，主要目的就在於在線滅菌時需要 使用到純蒸汽，而純蒸汽容易產生冷凝水，而冷凝水會堵塞呼吸器裡的濾芯，所以此時需要 採用加熱的方式，加熱濾器，使冷凝水蒸發，不至於導致濾芯堵塞。在進行每一次批次的配料之前，首先要對上一批次的料液進行徹底的清洗以及 滅菌。清洗過程如下
打開V1003以及V1012閥門，其中V1003閥門為普通手動SUS316L隔膜閥，V1012為 氣動百分比調節閥；氣動百分比調節閥的主要作用為用於配料中水的用量的精確控制，並 且可以達到遠程控制的目的，開了這兩個閥門後，通過噴淋球251進入罐體可以達到第一 次衝洗罐體以及通過物料輸送泵清洗管道管件的作用；清洗時，罐底閥V1034以及V1040、 V1042、V1025、V1045、V1046、V1051、V1053、V1054這些閥門均開啟，實現自循環後，打開濃 配罐RlOl的配料罐底排放閥門V1035、V1039、V1041，此時安裝在濃配罐下部廢水排放通道 口的電導率儀IllO就可以檢測排放水質，通過電導率儀將電導率值轉成4-20mA模擬量傳 送至所連接的PLC系統以進一步作出後續的判斷和操作指令；在醫藥系統中，如果需要驗 證管道以及罐體已經清洗潔淨，則需要電導率儀來檢測，通過電導率值的記錄從而達到清 潔驗證所需要的數據。第二次清洗則打開注射用水閥門，先打開純蒸汽閥門V1004對V1005下面的管道 先進行滅菌，由於管路一段時間不用，為了防止換熱器內長菌，則在進入RlOl配料罐前用純蒸汽滅菌，同時打開閥門V1009和疏水閥V1010的目的是為了排掉冷凝水，滅菌時間持續 30秒後，打開注射用水閥門V1005、V1011 (百分比調節閥)通過噴淋球251均勻的噴射到罐 體各個部分，然後再打開罐底閥 V1034、V1044、V1042、V1045、V1046、V1051、V1053、V0154, 循環清洗數次，最後通過打開罐底排放閥門V1035、V1039以及泵底排放閥V1041，再通過電 導率儀IllO測定清洗後的水質。電導率儀將電導率值轉成4-20mA模擬量傳送至PLC系統。 此數據則可作為清洗驗證中不可缺少的重要數據。同理對於稀配罐R102的清潔可以採用同樣的操作步驟，但是一般的清洗中 V1055下面一段軟管是一個清洗盲端；如圖所示，同樣，先打開閥門V1064、V1068，對管路 進行純蒸汽滅菌30秒後，關閉V1064、V1068閥門，打開V1057、V1055、V1056、V1070,關閉 V1053、V1054，注射水則可通過閥門V1057、V1056、V1055達到清洗V1055下面一段管道的目 的，清洗水排放至罐底，再通過電導率儀1123測量同樣可以達到清潔驗證的目的。稀配罐 R102後端管路採用同樣方法即可進行在線清洗過程，但由於灌裝機放置為藥廠潔淨廠房中 的B級區域，(B級區域在動態萬級，靜態百級潔淨區，而按SDA 98版GMP規範第十四條規 定，將藥品生產潔淨室(區)的空氣潔淨度劃分為四個級別，百級潔淨室定義為一立方米 潔淨室中大於0. 5 μ m的塵粒數不得多於3500個，大於5 μ m的塵粒數不得大於0 ；萬級潔 淨室定義為一立方米潔淨室中大於0. 5 μ m的塵粒數不得多於350000個。大於5 μ m的塵 粒數不得多於2000個，十萬級潔淨室定義為一立方米潔淨室中大於0.5 μ m的塵粒不得多 於3500000個，大於5 μ m的塵粒不得多於20000個。)由於B級區域是不允許有地漏的，故 在進行閥門V1113後端清洗以及滅菌時，需要連接軟管將清洗廢水以及冷凝水排放至稀配 罐區域。清洗過後則為純蒸汽在線滅菌過程(SIP)，SIP過程包括對罐、罐頂呼吸器以及整 個系統管道閥門過濾器的滅菌。首先對罐體進行滅菌，打開濃配罐(RlOl)閥門V1002通過 罐底排放口所設置的溫度傳感器1108進行監測(其中濃配罐RlOl罐底的排放通道上設置 有冷凝水出水口 151和廢水出水口 161)，由於位於罐底排放口的傳感器1108所設置的點 為溫度最冷點，因此當溫度升高到121°C或者以上時就可以開始計時進行滅菌，滅菌時間為 30min，則可達到在線滅菌的目的，滅菌時同時打開V1036、V1037、V1038閥門，將冷凝水排 出。同時打開V1042、V1045、V1040、V1051、V1053、V1054，在滅菌過程中，會產生大量的冷 凝水，包括呼吸器上也會產生冷凝水，這時只要採用電加熱式的呼吸器，將濾芯加熱，冷凝 水蒸發，則可以防止冷凝水堵塞濾芯而導致呼吸器失效；同樣在罐底排放通道上還設置了 溫度傳感器1109。同理稀配罐的滅菌過程也同濃配罐的滅菌過程一致，在稀配罐R102罐底下端的 排放通道上設置有冷凝水出水口 152和廢水出水口 162，在排放通道上也設置了用來測試 在線純蒸汽滅菌溫度測定的溫度傳感器1121和1122。圖中1110、1114、1123、1130為電導率儀，用於監測清洗用水的電導率值，經過對
電導率值的測定，則可得出清潔驗證最有效的數值。圖中E101、E102為電熱式呼吸器，與傳統呼吸器相比，增加了加熱功能，通過的呼 吸器內濾芯的加熱，使在對系統SIP時，使附著在濾芯上的冷凝水得以加熱蒸發，從而防止 濾芯堵塞而導致罐體爆裂或者癟掉。圖中 1101、1103、1105、1108、1109、1115、1117、1120、1121、1122、1129 為溫度傳感器，用於監測和採集系統中各處的溫度情況，以決定滅菌啟動時間的控制和相關數據收集。另外，圖中各氣體及液體的走向可參考圖中相應標號處所對應的大的箭頭所指， 例如圖中標號為145的冷卻水進水口沿圖中右側箭頭的指向進入管道，圖中標號為153的 冷凝水出水口沿左側箭頭的指向排出管道；還如圖中標號為101的純蒸汽進氣口下端的箭 頭標示純蒸汽進入系統管道的路徑；還如標號為112的純化水出水口上端的箭頭標示純化 水的出水位置，而標號為111的純化水進水口下端箭頭表示純化水的進水方向。其它部分 的標示也是類似的。本發明通過在現有系統的基礎上再增加一個0. 22 μ m的除菌過濾器，達到多級 除菌的目的，從而更能保證藥液的質量。本發明相對現有技術還在罐底排放口增加電導率探頭以及溫度探頭，將電導率值 轉化為4-20毫安模擬量信號，傳送到PLC系統中進行數據記錄以及儲存，對於藥液一個批 次生產結束後，清洗管道以及設備時以及對系統SIP (在線滅菌)，可以在線監測電導率值 以及溫度值，達到清潔驗證以及滅菌驗證中需要的數據。而在傳統的清洗驗證以及滅菌過 程中並沒有此兩種在線監測儀表達到驗證所需要的數據，由於電導率可以對清洗後的水質 進行監測，而在GMP要求中，滅菌溫度則需要控制在不小於121°C，滅菌時間需要彡30min, 當將溫度傳感器放置在排放口以及最低溫度點位置則可以獲知最低溫度點達到121°C的相 關節點，進而開始計時滅菌；由此相關數據可以收錄到清洗以及滅菌驗證文件中。本發明解決了傳統小容量注射劑輸送系統中無法對溫度以及水質進行在線監測 的不足；並且此系統還可以實現自動在線SIP，以及自動在線清洗過程。系統實現了對溫度 以及所排放液體電導率的監測，並且通過呼吸器加熱功能來防止冷凝水堵塞儲液罐罐頂呼 吸器從而使罐體爆裂或者癟掉。
權利要求
一種小容量注射劑物料輸送系統，包括濃配罐、稀配罐、過濾器以及分別位於濃配罐和稀配罐罐頂的呼吸器，其特徵在於，所述濃配罐和/或稀配罐的罐底設有廢水排放口或排放通道，所述廢水排放口或排放通道處設有用來測試所排放廢水電導率的電導率儀。
2.根據權利要求1所述的小容量注射劑物料輸送系統，其特徵在於，所述呼吸器為電 加熱式呼吸器。
3.根據權利要求1或2所述的小容量注射劑物料輸送系統，其特徵在於，所述呼吸器為 除菌疏水性過濾器。
4.根據權利要求3所述的小容量注射劑物料輸送系統，其特徵在於，所述除菌疏水性 過濾器的過濾精度為0. 22 μ m。
5.根據權利要求1所述的小容量注射劑物料輸送系統，其特徵在於，所述濃配罐罐底 設有廢水排放口 /排放通道和冷凝水通道，所述廢水排放口 /排放通道和/或冷凝水通道 處設有用來測試在線純蒸汽滅菌溫度測定的溫度傳感器。
6.根據權利要求1所述的小容量注射劑物料輸送系統，其特徵在於，所述稀配罐罐底 設有廢水排放口 /排放通道和冷凝水通道，所述廢水排放口 /排放通道和/或冷凝水通道 處設有用來測試在線純蒸汽滅菌溫度測定的溫度傳感器。
7.根據權利要求1所述的小容量注射劑物料輸送系統，其特徵在於，所述過濾器包括 過濾精度為3 μ m的脫碳過濾器、過濾精度為1 μ m的過濾器、過濾精度為0. 45 μ m的過濾器 以及過濾精度為0. 22 μ m的除菌過濾器。
8.根據權利要求7所述的小容量注射劑物料輸送系統，其特徵在於，所述過濾精度為 0.22 um的除菌過濾器有兩個。
9.根據權利要求1所述的小容量注射劑物料輸送系統，其特徵在於，所述濃配罐罐頂 設有注射用水進水通道和純化水進水通道；所述注射用水進水通道和純化水進水通道至少 配備有一個通過濃配罐罐頂所設噴淋球將所述注射用水或/和純化水送入濃配罐罐內的 送液通道，並且也至少配備有一個不通過所述噴淋球將所述注射用水或/和純化水送入濃 配罐罐內的送液通道。
10.根據權利要求1所述的小容量注射劑物料輸送系統，其特徵在於，所述稀配罐罐頂 設有注射用水進水通道和純化水進水通道；所述注射用水進水通道和純化水進水通道至少 配備有一個通過稀配罐罐頂所設噴淋球將所述注射用水或/和純化水送入稀配罐罐內的 送液通道，並且也至少配備有一個不通過所述噴淋球將所述注射用水或/和純化水送入稀 配罐罐內的送液通道。全文摘要
本發明涉及一種小容量注射劑物料輸送系統，包括濃配罐、稀配罐、過濾器以及分別位於濃配罐和稀配罐罐頂的呼吸器，所述濃配罐和/或稀配罐的罐底設有廢水排放口或排放通道，所述廢水排放口或排放通道處設有用來測試所排放廢水電導率的電導率儀。其中所述呼吸器可以帶有電加熱功能的除菌疏水性過濾器。該系統通過在廢液排放通道或排放口設置電導率儀器可以對所排放的液體的電導率值進行測定，進而對清洗效果作出判斷，有利於實現在線清洗。而通過採用電加熱式呼吸器則可以大大降低事故隱患。
文檔編號F17D1/08GK101915362SQ20101026252
公開日2010年12月15日 申請日期2010年8月26日 優先權日2010年8月26日
發明者衛潔, 朱浩然 申請人:上海創潔科技有限公司