一種坎地沙坦酯中間體的硝基還原為氨基的方法

2023-08-11 11:42:11 1

專利名稱：一種坎地沙坦酯中間體的硝基還原為氨基的方法
技術領域：
本發明涉及一種坎地沙坦酯中間體還原的方法，具體是指一種坎地沙坦酯中間體的硝基還原為氨基的方法。
背景技術：
坎地沙坦酯，化學名為(土)2-乙氧基-1-[ [2』 -(IH-四氮唑-5-基)[1，I』 -聯苯基]-4-基]甲基]-IH-苯並咪唑-7-甲酸-1-[[(環己氧基)羰基]氧基]乙酯。其合成路線如論文《坎地沙坦酯合成路線圖解》(楊池，李劍鋒，李海泓，韋亞兵，中國醫藥工業雜誌出版社，2008年03期)所述，根據文獻內容可知，在坎地沙坦酯的合成中，必須要用到硝基還原為氨基的還原反應過程。而目前，該硝基還原的方式主要有三種。其一，最廣泛的、也是大量文獻及 國內外專利採用的方法是採用氯化亞錫還原。如專利CN96107765. 4，CN00135191. 5,CN02128079. 7，CN03129766. 8，CN200780034146. 6等發明，均採用二水合氯化亞錫進行還原，採用該方法還原，氯化亞錫的摩爾比需遠遠大於原料，反應完成後，再採用水洗的方式除去過量和反應轉化後的錫離子，該大量錫鹽進入水體後會給環境帶來較大汙染，同時也增加產品三廢處理成本。其二，採用氯化亞鐵還原，目前在中間體的還原中，報導極少，且由於氯化亞鐵還原活性較低，效果較差。其三，是目前最常用的還原方式，即鈀/碳或氫氧化鈀/碳催化氫化還原方法。該法採用氫氣還原，清潔環保，目前有個別文獻雖提到可採用該法，卻都沒有提供具體的氫化還原方法，且採用該方法具有中間控制要求相對較高的缺點。

發明內容
本發明的目的主要是解決還原過程中的中間控制要求相對較高，提供一種坎地沙坦酯中間體的硝基還原為氨基的清潔環保方法。本發明通過下述技術方案實現
一種坎地沙坦酯中間體的硝基還原為氨基的方法，主要由以下步驟組成
(1)按重量比為1:3 15:O. 02 O. 05的比例將坎地沙坦酯中間體、溶劑、催化劑加入高壓釜中；
(2)關閉高壓釜，減壓用氮氣進行置換；
(3)通入氫氣，控制氫氣壓力，當其壓力大於OMPa小於等於IOMPa時關閉進氣閥；
(4)在20 70°C的條件下反應；
(5)反應完成後，放料，進行後處理，製得成品；
所述催化劑為鈀/碳催化劑或氫氧化鈀/碳催化劑。優選地，所述坎地沙坦酯中間體為2_{ [(2'-氰基聯苯-4-基)甲基]氨基} -3-硝基苯甲酸甲酯或2- {[(2/ -氰基聯苯-4-基)甲基]氨基}-3_硝基苯甲酸乙酯。
進一步，所述鈀/碳催化劑為5%的鈀碳催化劑，氫氧化鈀/碳催化劑為7. 5%的氫氧化鈀碳催化劑。更優選地，所述溶劑為乙酸乙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷或三氯甲烷；為了達到最好的效果，所述溶劑為乙酸乙酯。另外，所述步驟(3)中壓力大於OMPa小於等於IMPa。為了達到更好的反應效果，所述步驟(4)中反應的溫度為20 60°C。為了節約成本，所述催化劑循環使用3 10次後再進行活化再生。
為了能保證最有效的實現還原的目的，所述步驟(2)中氮氣置換的次數為3次，所述步驟(4)中通過薄層層析確定反應完成情況。本發明具有以下優點及有益效果
I、通過本發明的方法即可有效實現坎地沙坦酯中間體中硝基還原為氨基，且通過上述方法不僅操作簡單，而且還原率遠遠高於採用現有技術還原的效率，具有顯著的進步。2、本發明採用氫氣和鈀/碳催化劑或氫氧化鈀/碳催化劑結合對坎地沙坦酯中間體中的硝基還原，其轉化完成後無具有汙染性質的物質排出，不僅有效避免了汙染物質對環境帶來較大破壞，還減輕了後期處理三廢的成本。
具體實施例方式下面結合實施例對本發明作進一步的說明，但本發明的實施方式並不限於此。實施例I
一種坎地沙坦酯中間體的硝基還原為氨基的方法，主要由以下步驟組成
(I)按重量比為1:5:0. 04的比例將坎地沙坦酯中間體、溶劑、催化劑加入高壓釜中；其中，坎地沙坦酯中間體為2- {[(2/ -氰基聯苯-4-基)甲基]氨基}-3_硝基苯甲酸甲酯，溶劑為乙酸乙酯，催化劑為5%的鈀碳催化劑。(2)關閉高壓釜，減壓用氮氣進行置換，置換的次數選擇為3次。(3)通入氫氣，控制氫氣壓力，當其壓力為O. 2MPa時關閉進氣閥。(4)在40°C的條件下反應並不斷採用薄層層析確定反應完成情況，當反應時間為8h時，反應完成。(5)反應完成後，放料，對放出的物料進行後處理，製得成品。該後處理的步驟如下
Ca)物料用碳酸鉀飽和溶液調pH為10，分層；有機層用5%碳酸鉀溶液洗滌兩次；
(b)合併水層，用濃鹽酸調節pH為2左右，用乙酸乙酯萃取產品3次；
(c)合併乙酯層，水洗3次；
(d)無水硫酸鈉乾燥，濃縮得產品。同時，本實施例中採用的催化劑可回收循環使用，當使用3 10次後活化，活化後即可再次使用。對本實施例中製得的成品進行檢測，檢測得出本實施例中硝基還原為氨基的百分比為99. 8%ο實施例2
本實施例與實施例I相比，不同點在於步驟(I)中坎地沙坦酯中間體、溶劑、催化劑的比例為1:3:0. 02，坎地沙坦酯中間體為2- {[(2/ -氰基聯苯-4-基)甲基]氨基}-3_硝基苯甲酸乙酯，溶劑為乙酸丁酯，催化劑為7. 5%的氫氧化鈀碳催化劑。步驟(3)中氫氣壓力為O. 5MPa ;步驟(4)中反應溫度為20°C，採用薄層層析確定反應完成後的時間為I Oh。對本實施例中製得的成品進行檢測，檢測得出本實施例中硝基還原為氨基的百分比為98. 3%ο實施例3
本實施例與實施例I相比，不同點在於
步驟(I)中坎地沙坦酯中間體、溶劑、催化劑的比例為1:10: O. 05,坎地沙坦酯中間體 為2- {[(2/ -氰基聯苯-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯甲酸乙酯，溶劑為二氯甲烷，催化 劑為7. 5%的氫氧化鈀碳催化劑。步驟(3)中氫氣壓力為IMPa ;步驟(4)中反應溫度為60°C，採用薄層層析確定反應完成後的時間為7h。對本實施例中製得的成品進行檢測，檢測得出本實施例中硝基還原為氨基的百分比為99. 5%ο實施例4
本實施例與實施例I相比，不同點在於
步驟(I)中坎地沙坦酯中間體、溶劑、催化劑的比例為1:15: O. 03，溶劑為三氯甲烷。步驟(3)中氫氣壓力為I. 5MPa ;步驟(4)中反應溫度為70°C，採用薄層層析確定反應完成後的時間為6h。對本實施例中製得的成品進行檢測，檢測得出本實施例中硝基還原為氨基的百分比為98. 7%。實施例5
本實施例與實施例I相比，不同點在於
步驟(I)中坎地沙坦酯中間體、溶劑、催化劑的比例為1:5:0. 02，坎地沙坦酯中間體為2- {[(2'-氰基聯苯-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯甲酸乙酯。步驟(3)中氫氣壓力為O. 8MPa ;步驟(4)中反應溫度為20°C。對本實施例中製得的成品進行檢測，檢測得出本實施例中硝基還原為氨基的百分比為99. 6%ο實施例6
本實施例與實施例I相比，不同點在於
步驟(I)中坎地沙坦酯中間體、溶劑、催化劑的比例為1:8: O. 04，坎地沙坦酯中間體為2- {[(2'-氰基聯苯-4-基)甲基]氨基}-3_硝基苯甲酸乙酯。步驟(3)中氫氣壓力為O. IMPa ;步驟(4)中反應溫度為40°C。對本實施例中製得的成品進行檢測，檢測得出本實施例中硝基還原為氨基的百分比為99. 3%ο實施例7
本實施例與實施例I相比，不同點在於步驟(I)中坎地沙坦酯中間體、溶劑、催化劑的比例為1: 12: 0.05，坎地沙坦酯中間體為2- {[(2'-氰基聯苯-4-基)甲基]氨基}-3_硝基苯甲酸乙酯。步驟(3)中氫氣壓力為4MPa ;步驟(4)中反應溫度為60°C。對本實施例中製得的成品進行檢測，檢測得出本實施例中硝基還原為氨基的百分比為98. 9%ο實施例8
本實施例與實施例I相比，不同點在於
步驟(I)中坎地沙坦酯中間體、溶劑、催化劑的比例為1:10: 0.03。步驟(3)中氫氣壓力為O. 6MPa ;步驟(4)中反應溫度為50°C。·
對本實施例中製得的成品進行檢測，檢測得出本實施例中硝基還原為氨基的百分比為99. 0%。實施例9
本實施例與實施例I相比，不同點在於
步驟(I)中坎地沙坦酯中間體、溶劑、催化劑的比例為1: 15: 0.05。步驟(3)中氫氣壓力為2MPa ;步驟(4)中反應溫度為30°C。對本實施例中製得的成品進行檢測，檢測得出本實施例中硝基還原為氨基的百分比為99. 5%ο實施例10
本實施例與實施例I相比，不同點在於
步驟(I)中坎地沙坦酯中間體、溶劑、催化劑的比例為1:4: 0.02。步驟(3)中氫氣壓力為8MPa ;步驟(4)中反應溫度為70°C。對本實施例中製得的成品進行檢測，檢測得出本實施例中硝基還原為氨基的百分比為99. 3%ο通過上述實施例即可得出，通過本發明的方法可有效實現坎地沙坦酯中間體的硝基還原為氨基的效果，且其還原效果均能達到明顯高於現有技術中85% 95%的轉化率。如上所述，便可以較好的實現本發明。
權利要求
1.一種坎地沙坦酯中間體的硝基還原為氨基的方法，其特徵在於，主要由以下步驟組成 (1)按重量比為1:3 15:O. 02 O. 05的比例將坎地沙坦酯中間體、溶劑、催化劑加 入高壓釜中； (2)關閉高壓釜，減壓用氮氣進行置換； (3)通入氫氣，控制氫氣壓力，當其壓力大於OMPa小於等於IOMPa時關閉進氣閥； (4)在20 70°C的條件下反應； (5)反應完成後，放料，進行後處理，製得成品； 所述催化劑為鈀/碳催化劑或氫氧化鈀/碳催化劑。
2.根據權利要求I所述的一種坎地沙坦酯中間體的硝基還原為氨基的方法，其特徵在於，所述坎地沙坦酯中間體為2- {[(2/ -氰基聯苯-4-基)甲基]氨基}-3_硝基苯甲酸甲酯或2- {[(2/ -氰基聯苯-4-基)甲基]氨基}-3_硝基苯甲酸乙酯。
3.根據權利要求I所述的一種坎地沙坦酯中間體的硝基還原為氨基的方法，其特徵在於，所述鈀/碳催化劑為5%的鈀碳催化劑，氫氧化鈀/碳催化劑為7. 5%的氫氧化鈀碳催化劑。
4.根據權利要求I所述的一種坎地沙坦酯中間體的硝基還原為氨基的方法，其特徵在於，所述溶劑為乙酸乙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷或三氯甲烷。
5.根據權利要求I 4任一項所述的一種坎地沙坦酯中間體的硝基還原為氨基的方法，其特徵在於，所述步驟(3)中壓力大於OMPa小於等於IMPa。
6.根據權利要求5所述的一種坎地沙坦酯中間體的硝基還原為氨基的方法，其特徵在於，所述步驟(4)中反應的溫度為20 60°C。
7.根據權利要求6所述的一種坎地沙坦酯中間體的硝基還原為氨基的方法，其特徵在於，所述催化劑循環使用3 10次後再進行活化再生。
8.根據權利要求7所述的一種坎地沙坦酯中間體的硝基還原為氨基的方法，其特徵在於，所述步驟(2)中氮氣置換的次數為3次。
9.根據權利要求8所述的一種坎地沙坦酯中間體的硝基還原為氨基的方法，其特徵在於，所述步驟(4)中通過薄層層析確定反應完成情況。
全文摘要
本發明公開了一種坎地沙坦酯中間體的硝基還原為氨基的方法，其主要由以下步驟組成(1)按重量比為1:3～15:0.02～0.05的比例將坎地沙坦酯中間體、溶劑、催化劑加入高壓釜中；(2)關閉高壓釜，減壓用氮氣進行置換；(3)通入氫氣，控制氫氣壓力，當其壓力大於0MPa小於等於10MPa時關閉進氣閥；(4)在20～70℃的條件下反應；(5)反應完成後，放料，進行後處理，製得成品；所述催化劑為鈀/碳催化劑或氫氧化鈀/碳催化劑。本發明主要克服了還原過程中的中間控制要求相對較高、操作相對困難的缺點。本發明具有操作簡單、還原率高、節約成本、環保性高等優點。
文檔編號C07C253/30GK102952040SQ20121046893
公開日2013年3月6日 申請日期2012年11月20日 優先權日2012年11月20日
發明者葛紹勇, 譙在銀, 雷雨, 鄧鵬 , 何海兵, 陳立揚 申請人:峨眉山天梁星製藥有限公司