左旋苯環壬酯作為神經保護劑的醫藥用途的製作方法

2023-07-13 11:41:16

專利名稱：左旋苯環壬酯作為神經保護劑的醫藥用途的製作方法
技術領域：
本發明提供具有神經保護作用的左旋苯環壬酯及其非毒性的藥學 上可用的鹽、含有這些化合物作為活性成分的藥物組合物，以及左旋 苯環壬酯或苯環壬酯神經保護劑的用途。
背景技術：
式I鹽酸苯環壬酉旨(phency醒ate hydrocloride， 2'-環戊基-2'-苯基-2'-羥基乙酸-9a-[3-甲基-3-氮雜雙環(3.3.1)壬酯鹽酸鹽]是 一種選擇性抗膽鹼藥物，臨床用於防治暈車、暈船等各種運動病。中 國專利CN1089838A和美國專利(US6028198 )公開了鹽酸苯環壬酯作 為抗運動病(暈車、船、機等)藥物的用途；中國專利CN97125424. 9、的製備方法。中國專利公開號為CN01104881.6申請了鹽酸苯環壬酯治 療帕金森氏病/症候群的用途；中國專利公開號為CN01104881. 6申請 了鹽酸苯環壬酯治療或緩解美尼爾氏病及位置性眩暈等眩暈症急性發 作的藥物用途。formula see original document page 3由結構I可以看出，苯環壬酯的分子結構中含有一個手性碳原子， 具有一對光學異構體，目前臨床應用的是消旋體形式。 手性分子的一對光學異構體在不存在外部手性影響時，具有完全 相同的物理或化學性質，如熔點、溶解度、色鐠保留時間、紅外光鐠 和核磁共振謙等。但是，不同的光學異構體表現出相反的光學活性， 它們能夠使平面偏振光按順時針方向(右旋)或逆時針方向旋轉(左 旋)。可以用前綴D和L或R和S來表示光學異構體手性中心的絕對構 型。也可以用前綴d和l或(+)和(-)來表示分子的旋光性質，如d-酒石酸或(+)-酒石酸表明該異構體是右旋的；而1-酒石酸或(-)-酒石酸表明該異構體是左旋的。 發明內容本發明的目的是提供具有神經保護作用的左旋苯環壬酯及其非毒 性的藥學上可用的鹽、含有這些化合物作為活性成分的藥物組合物， 以及左旋苯環壬酯或苯環壬酯神經保護劑的用途。本發明意外發現，左旋苯環壬酯(結構Ia)具有拮抗NMDA所致 的神經損傷的作用，可以用作神經保護劑。本發明中的術語"可藥用鹽"可以是藥用無機或有機鹽。本發明 式I中具有鹼性基團的化合物可以與無機酸形成藥用鹽，例如硫酸鹽、 鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽；也可與有機酸形成藥用鹽，例如乙酸鹽、 草酸鹽、檸檬酸鹽、葡萄糖酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、對甲苯磺酸 鹽、甲磺酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽等。本發明化合物或其可藥用鹽可以形成溶劑化物，例如水合物、醇 合物等。上述化合物還可以是前藥或可在體內代謝後釋放出所述活性 成分的形式。選擇和製備適當的前藥衍生物是本領域技術人員公知技 術。本發明化合物或其可藥用鹽可以單獨或以藥物組合物的形式給 藥。本發明藥物組合物可根據給藥途徑配成各種適宜的劑型。使用一 種或多種生理學上可接受的載體，包含賦形劑和助劑，它們有利於將 活性化合物加工成可以在藥學上使用的製劑。適當的製劑形式取決於 所選擇的給藥途徑，可以按照本領域熟知的常識進行製造。給藥途徑可以是口服、非腸道或局部給藥，優選口服和注射形式 給藥。可以口服的藥物製劑包括膠嚢劑和片劑等。病人吞咽有困難時， 也可以採用舌下片或者其他非吞咽的方式給藥。本發明化合物也可以 配製用於腸胃外給藥或者透皮給藥或者經黏膜給藥。或者採用栓劑或 者埋植劑的方式給藥。本領域技術人員可以理解，本發明化合物可以採用合適的藥物釋放系統(DDS)以得到更有利的效果。另外需要指出，本發明化合物使用劑量和使用方法取決於諸多因 素，包括患者的年齡、體重、性別、自然健康狀況、營養狀況、化合 物的活性強度、服用時間、代謝速率、病症的嚴重程度以及診治醫師 的主觀判斷。優選的使用劑量介於0.01 ~ 100 mg/kg體重/天。左旋苯環壬酯可以通過用已知拆分試劑拆分消旋苯環壬酯或下列 合成方法製備以R扁桃酸為手性模板，利用扁桃酸分子中的羥基先 與特戊醛進行醇醛縮和，形成的半縮醛分子中的羥基再與羧基進行分 子內的縮合，立體選擇性得到內酯產物IIa;然後-環戊酮與烯醇形 式的IIa進行立體控制性的Michael加成反應，加成產物IIIa脫水、 氫化、脫保護可方便地得到光學純度99%以上的R-a-苯基-oc-環戊 基-a-羥基乙酸(Via);後者甲酯化後，與9 ct - [N-甲基-3-氮雜雙 環(3，3，1)壬]醇(VIII)進行酯交換反應即得目標化合物。具體合成 路線如下 formula see original document page 6具體實施方式
下面用實施例具體說明本發明，這些實施例不應理解為任何意義 上的對本發明的限制。實施例1、 (2R，5S)-2-特丁基-5-苯基-1，3-二噁烷-4-酮(IIa)的製備R-扁桃酸20g(0. 13mol)溶於200mL正戊烷，加入特戊醛21. 2mL (含 量80%， 0. 16mol)，然後加入三氟甲磺酸O. 5mL，安裝分水器，回流6 小時，以分水器去水。冷卻到室溫，加入8n/。碳酸氫鈉溶液100mL，減壓 蒸去正戊烷，過濾得到(2R， 5S)-2-特丁基-5-苯基-1, 3-二噁烷-4-酮 (IIa)27. lg，熔點100-102X:，產率95%,元素分析理論值％ C 70.89 H 7. 32實驗值C 70. 81 H 7. 39。核磁共振氫語5 (ppm， CDC13) ，1.10 (s， 9H)， 5.25 (s， 1H)， 5.38 (s， 1H)， 7.47 (m， 5H).實施例2、 (2S，5R)-2-特丁基-5-苯基-l， 3-二噁烷-4-酮(IIb)的製備
參照實施例l的方法，以(S)-扁杉&酸為原料，合成(2R， 5R)-2-特 丁基-5-苯基-1，3-二噁烷-4-酮(IIb),熔點100-102。C，產率97%，元 素分析理論值％ C 70.89 H 7.32實驗值C 70.83 H 7.30。核磁共 振氫譜5 (ppm， CDC13)，1.12 (s， 9H) ， 5.23 (s， 1H)， 5.36 (s， 1H)， 7,49 (m， 5H).實施例3、 (2R，5R)-2-特丁基-5-苯基-5-(環戊基-l-羥基)-l，3-二噁烷-4-酮(IIIa)的製備10g(45mmo1) (2R， 5S)-2-特丁基-5-苯基-l， 3-二噁烷-4-酮溶於 70mL乾燥四氫呋喃，冷卻到-78。C,加入60mL二 (三甲矽基)氨基鋰(四 氬呋喃溶液，1. OM)。攪拌下滴加環戊酮65mmo1,攪拌反應2小時，滴 加15mL飽和磷酸氬鈉溶液和200mL飽和氯化銨溶液，分出有機層，水層 用乙酸乙酯萃取，合併有機層，乾燥，蒸出溶劑得到(2R，5R)-2-特丁 基-5-苯基-5-(環戊基-1-羥基)-l， 3-二噁烷-4-酮(IIIa) 10. 5g，產率 74%。核》茲共振氬鐠5 (ppm， CDC13)， 0.88 (s， 9H) ， 1.52-2.06 (m， 8H)， 5.52 (s， 1H)， 7.31 (m， 3H), 7,. 78 (dd， /=1.5， 8. 3 Hz, 2H)。實施例4、 (2S， 5S)-2-特丁基-5-'苯基-5-(環戊基-l-羥基)-1， 3-二噁烷-4-酮(IIIb)的製備參照實施例3的方法，(2S，5R)-2-特丁基-5-苯基-l， 3-二噁烷-4-酮(lib)與環戊酮反應5得到(2S， 5S)-2-特丁基-5-苯基-5-(環戊基-l-羥基)-l，3-二噁烷-4-酮a^b)， 產率71%。核磁共振氫鐠Mppm， CDCh)， 0.89 (s， 9H)， 1.51-2. 07 (m， 8H) ， 5.54 (s， 1H), 7.30 (m， 3H)， 7. 76(dd， / = 1. 5， 8. 3 Hz， 2H)。實施例5、 (2R， 5S)-2-特丁基-5-苯基-5-(1-環戊烯基)-1， 3-二噁 烷-4-酮(IVa)的製備將3. 6g (lOmmol) (2R， 5R) -2-特丁基-5-苯基-5-(環戊基-l-羥 基)-l， 3-二噁烷-4-酮溶於70mL乾燥四氬呋喃溶液中，冷卻下到0'C，
加入2mL氯4匕亞碸和3mL吡夂，攪拌反應1小時，加入60raL飽和氯化 銨溶液，分出有機層，水層用乙酸乙酯萃取，合併有機層，乾燥，蒸 出溶劑得到(2R， 5S )-2-特丁基-5-苯基-5-(l-環戊烯基)-1, 3-二噁烷 -4-酮(IVa) 3. 7g，產率95%。核磁共振氳鐠5 (ppm， CDC1》，1. 07 (s， 9H)， 1.92-2.50 (m，6H)， 5.22 (s， 1H)， 6.03 (m， 1H)， 7.25 (m， 4H)， 7.59 (m， 1H)。實施例6、 (2S, 5R)-2-特丁基-5-笨基-5-(1-環戊烯基)-1， 3-二噁 烷-4-酮(IVb)的製備參照實施例5的方法，由IIIb得到(2S， 5R)-2-特丁基-5-苯基 -5-(1-環戊烯基)-1,3-二噁烷-4-酮(:[Vb)，產率92%。核磁共振氫鐠 5 (ppm, CDCU， 1.05 (s， 9H) ， 1.90-2.51 (m， 6H) ， 5.23 (s， 1H)， 6.01 (m， 1H)， 7.28 (m， 4H) ， 7.57 (m， 1H)。實施例7、 (R)-ct-苯基-ct-環戊基-ot-羥基乙酸(VIa)的製備 將2. 8 g (lOmmol) (2R， 5S)-2-特丁基-5-苯基-5-(l-環戊烯 基)-l， 3-二噁烷-4-酮(IVa)溶於50mL甲醇，加入0. 2g 10%Pd/C, 1 個大氣壓112還原8個小時。過濾，將濾液減壓蒸除溶劑，得到 (2R， 5S ) -2-特丁基-5-苯基-5-環戊基-1, 3-二噁烷-4-酮(Va)。將(Va) 溶於甲醇和水混合溶液，加入KOH,攪拌回流反應3小時。冷卻至室 溫，正庚烷萃取，千燥，蒸出溶劑得到(R)-oc-苯基-a-環戊基-a-羥基乙酸(VIa)， 1. 3g，產率60%， [ct]S =-2.4 ( MeOH， c = 4)， 熔點118-120°C。實施例8、 (R)-a-苯基-a-環戊基-a-羥基乙酸甲酯(VIIa)的合成 將2. 2g ( 0. Olmol ) (R)-a-苯基-a-環戊基-a-羥基乙酸(VIa)溶 解於20mL乙醚中，導入重氮甲烷至溶液呈淺黃色。蒸乾乙醚。殘餘物 減壓蒸餾，收集85-87t:/35mmHg的餾分，得無色油狀(R)-a-苯基-a-環戊基-a-羥基乙酸甲酯(VIIa)2. lg， 收率89. 6%。 [a]^+9.4 (MeOH， c = 5)。實施例9 (R)-2'-環戊基-2'-苯基-2'-羥基乙酸-9or[3-甲基-3-氮雜雙環(3. 3. 1)壬]酯鹽酸鹽(Ia)的製備在250mL三口燒瓶中，加入2. 28g ( 0. Olmol ) 00-a-苯基-a-環 戊基-a-羥基乙酸甲酯和1. 4g (0. Olmol) 9a - [ N-甲基-3-氮雜雙環 (3. 3. l)壬]醇(VIII) ， 5Qml無水正庚烷和0. lg氫化鈉(舍量80%)。 油浴加熱攪拌，使液體緩緩蒸出，不斷補充正庚烷。反應3h。減壓抽 出大部分溶劑，冷卻下滴入2N鹽酸溶液5 ml，攪拌，析出白色固體。 將固體過濾並移置於燒杯內，加濃氨水鹼化，醚提取。將醚層冷卻， 加入2N鹽酸溶液5ml，攪拌析出固體。濾集固體，水水洗滌，用95% 乙醇重結晶，得產品Ia 2. 3g，產率65°/。，熔點209-210 。C 。 [oc]2"-11.9 (CH3C1， c = 0. 3)。核磁共振氫語5(ppm, CD3C1)， 10. 87(s，1H)，7. 64(m，2H) ，7. 35 (m，3H) ，5. 00(s， 1H), 3. 73-3.82 (m， 2H), 2. 97—3. 01 (m， 4H) ， 2.89(s， 3H) ， 2. 27(s， 1H), 2.06(s， 1H), 2. 00(m， 2H) ， 1.33-1, 70 (m， 12H)。實施例10對醒DA所致細胞毒性的保護作用PC12細胞培養於含5%FBS和1%HS的DMEM培養基中，接種密 度2xl4cells / ml，每5 ~ 7天傳代一次。培養基中加6。/。的FBS、 6%的HS和50ng/ml的NGF誘導分化，隔日換液一次。7天後，超過 95 %的細胞分化為神經性細胞。吸棄培養液，換為含不同濃度麗DA的新鮮培養基。將細胞先用不 同濃度的苯環壬酯或左旋苯環壬酯預處理10min，然後加入損傷劑量 的NMDA共同孵育24h。吸棄培養液，加入含MTT (0. 5mg/ml)的無血清 培養液，37。C孵育4h後，小心吸棄培養液，每孔加入150ml 二曱基亞 碸(DMS0)避光震蕩15min，用酶標儀(Wei lscans MK3 )測定其570nm 處OD值，計算細胞存活率。
表l左旋苯環壬酯對NMDA所致小鼠死亡的保護作用分組藥物濃度(pM)細胞存活率(％)正常對照組100±6. 84NMDA對照組063. 55 ±8. 42166. 58 ± 7. 42577. 94 ± 9. 87苯環壬酯1062.50 ±5.922037. 34 ± 6. 71172. 58 ± 5. 13580. 48 ± 6. 20左旋苯環壬酯1073. 41 ±6. 002054. 05 ±6. 34實施例11對NMDA所致小鼠死亡的保護作用昆明小鼠，$， 20士2g,由軍事醫學科學院動物中心提供，每天 12h/12h光照、黑暗交替，自由飲水攝食。昆明小鼠隨機分組，每組9 只。腹腔注射不同劑量的苯環壬酯或，30min後動物全部均給予致死 劑量的NMDA(ip)，觀察小鼠2h內存活狀況，計算存活率。表2左旋苯環壬酯對NMDA所致小鼠死亡的保護作用 分組 麗(mg/kg， i,.p.) 存活單j溶劑00(0/9)311. 1(1/9)633. 3(3/9)苯環壬酯1255. 6*(5/9)2433. 3(3/9)311. 1(1/9)655. 6*(5/9)左旋苯環壬酯1222. 2(2/9)2411. 1(1/9)
實施例12 小鼠急性毒性實驗昆明種小鼠18-22g，雌雄各半，隨機分組，腹腔注射給藥，觀察 給藥後24 h內動物反應及死亡數，Bliss法計算苯環壬酯LDs。為332. 00± 48.72 mg/Kg,左旋苯環壬酯LD5。為490. 50 士 36.46 mg/Kg。
權利要求
1. top= "45" left = "69"/>
2、 根據權利要求1的左旋苯環壬酯，其中所述非毒性可藥用鹽， 包括與無機酸形成藥用鹽，例如硫酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽； 也可與有機酸形成藥用鹽，例如乙酸鹽、草酸鹽、檸檬酸鹽、葡萄糖 酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、對甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、苯曱酸鹽、 乳酸鹽、馬來酸鹽等。
3、 根據權利要求1或2其中左旋苯環壬酯及其非毒性的可藥用鹽 可以形成溶劑化物，例如水合物、醇合物等。
4、 藥物組合物，其包括根據權利要求l-4任一的左旋苯環壬酯 及其非毒性的可藥用鹽作為活性成分以及藥用賦型劑。
5、 根據權利要求1或2，其中的左旋苯環壬酯及其非毒性的可藥用鹽還是其前藥或可在體內代謝代謝後釋放出所述活性成分的形式。
6、 根據權利要求l-4之一的左旋苯環壬酯，其非毒性的可藥用 鹽或苯環壬酯或鹽酸苯環壬酯在製備神經保護劑中的用途。
全文摘要
本發明提供具有神經保護作用的左旋苯環壬酯及其非毒性的藥學上可用的鹽、含有這些化合物作為活性成分的藥物組合物，以及其神經保護劑的用途。左旋苯環壬酯的結構如式Ia所示。
文檔編號C07D221/22GK101209993SQ200610171578
公開日2008年7月2日 申請日期2006年12月30日 優先權日2006年12月30日
發明者仲伯華, 任振宇, 河 劉, 劉克良, 彭雙清, 陳蘭福 申請人:中國人民解放軍軍事醫學科學院毒物藥物研究所