一種雙層圓球結構的複合微球的製作方法

2023-07-06 01:12:21 2

本發明涉及一種生物功能材料，具體地講，是一種應用在生物工程及醫藥領域的一種雙層圓球結構的複合微球，屬於材料學領域。

背景技術：

傳統方式攝入藥物後，大多數藥物成分迅速得到釋放，導致人體內藥物濃度迅速升高，達到峰值後迅速降低，劇烈的波動往往引起在峰值時產生不可接受的副作用，而後又因為血清中藥物的濃度過低導致治療效果不充分。為了保證體內必要的藥物濃度，只能採用一日數次定時服藥或注射，而即使在用藥劑量和用藥時間間隔上做了安排。即便如此體內的血藥濃度仍然處于波動狀態。口服給藥是最普遍和廣泛的釋放藥物的途徑，它不僅服用方便、安全，更重要的是，對於那些必須長期甚至是終身服用藥物的患者，如糖尿病患者，口服是最理想和最易被接受的方式。但這種傳統方式給藥也都存在藥物有效性、安全性低，患者服從性低等問題，因此，對於藥物釋放系統的研究更迫在眉睫。

雙層微球以其結構的特殊性、性能的多變性、應用的廣泛性，在醫藥、生物醫學工程領域有著十分重要的作用。它能夠作為口服藥物載體，進入人後，一方面通過外層保護藥物不被胃酸等破壞，另一方面，還能夠在腸道中緩慢釋放內層所載的藥物，保持血藥濃度。

因此，開發一種口服用的雙層結構的載藥微球，是十分有必要和具有廣泛應用價值的。

技術實現要素：

本發明所要解決的技術問題在於提供一種口服用的雙層載藥微球，為了解決上述問題，本發明的技術方案為：一種雙層圓球結構的複合微球，由外層和內層兩部分組成。其特徵在於：所述複合微球分為外層和內層兩個同心的球體層。複合微球的粒徑尺寸能夠根據需求生產，主要在200μm-800μm之間選擇分布，但是也能夠擴大這個粒徑範圍到0.1mm-1.5mm之間，即選擇100μm-200μm，或者0.8mm-1.5mm之間的粒徑範圍，只是比較困難，產出率低。內層的球體半徑尺寸是外層球體半徑尺寸，也就是複合微球的半徑尺寸的3/5-2/3之間。也就是說外層球體具有一定的厚度，能夠進入人體內有一個消化過程，具備在一定時間內起到保護內層功效的作用。複合微球表面除分布有直徑尺寸在15μm-35μm之間的表面淺凹坑之外，複合微球的表面平整，這有利於口服的順暢和體內的流動。複合微球的外層主要由數量眾多的粒徑尺寸主要分布在1μm-3μm的外層小圓球組成，外層小圓球內部還緊密包裹著、零星分布的粒徑尺寸主要分布在10μm-30μm的外層大圓球。在外層小圓球之間的間隙，和外層小圓球與外層大圓球之間的間隙，都填滿了質地緻密的空間立體網絡狀的外層網絡支架，外層網絡支架與外層大圓球和外層小圓球之間相互緊密地粘合在一起。這種雙層圓球結構即有利於提高雙層複合微球的強度，又能夠在體內容易分解消化，釋放複合微球內層的載藥。複合微球內層的球體表面有一層緻密的表層，使複合微球的外層和內層之間有一個明顯的內外層分界線。內層主要由直徑尺寸大小不一的內層球形空腔構成，內層球形空腔上布滿了內層小孔洞，使內層形成肺泡狀的，但肺泡之間又有相互貫通的眾多孔洞相同的空間結構。各個內層球形空腔之間是質地緻密的內層支架。

作為上述技術方案的優選實施例，所述複合微球的組分由殼聚糖或殼聚糖改性衍生物，加上聚乳酸或聚乳酸改性衍生物，加上無機礦物質、或金屬粉、或金屬氧化物粉，再加上所載的藥物粉，三種以上組分組成。例如：由殼聚糖cs，聚乳酸pla，羥基磷灰石ha；或明膠，聚乳酸-羥基乙酸plga，矽酸鈣；或殼聚糖cs，聚乳酸pla，矽酸三鈣；或殼聚糖cs，聚乳酸pla，二氧化矽組成的三組分，再加上所載的藥物粉。

作為上述技術方案的優選實施例，所述複合微球的組分之一的聚乳酸的分子量≥8萬，聚乳酸改性衍生物的分子量≥8萬；所述複合微球的組分之一的殼聚糖或殼聚糖改性衍生物，都要求不溶解於中性ph值的水中的性質；所述複合微球的組分之一的無機礦物質、或金屬粉、或金屬氧化物粉，再加上所載的藥物粉，都是加工成納米級的粉體。

與現有技術相比，本發明能夠應用於藥物與生物活性分子的傳輸，也能夠用在生物工程的骨組織修復材料和細胞工程中細胞生長因子的微載體。本發明具有下列有益效果。

（1）雙層圓球結構複合微球，界面結合力強，增加了微球材料的機械強度性能。

（2）雙層圓球結構有利於在體內的分解消化，釋放複合微球內層的載藥。

（3）本發明的微球外觀形態非常好，粒徑範圍在0.1mm~1.5mm的微球。

附圖說明

圖1是本發明複合微球的實物照片。

圖2是本發明複合微球的電子顯微鏡照片，放大300倍。

圖3是本發明複合微球內部暴露的電子顯微鏡照片，放大300倍。

圖4是本發明複合微球的內層外層結構的電子顯微鏡照片，放大1500倍。

圖5是本發明複合微球的內層外層結構的電子顯微鏡照片，放大1000倍。

圖6是本發明複合微球的外層結構的電子顯微鏡照片，放大3000倍。

圖中：1.複合微球；2.外層；3.內外層分界線；4.內層；5.內層球形空腔；6.內層支架；7.內層小孔洞；8.外層大圓球；9.外層小圓球；10.外層網絡支架；11.表面淺凹坑。

具體實施方式

下面結合附圖和實施例進一步對本發明加以說明。

參照圖1至圖6，一種雙層圓球結構的複合微球，由外層2和內層4兩部分組成，其特徵在於：所述複合微球1分為外層2和內層4兩個同心的球體層，複合微球1的粒徑尺寸能夠根據需要，在0.1mm-1.5mm之間的區間內選擇。內層4球體的半徑尺寸是外層2球體，也就是複合微球1的半徑尺寸的3/5-2/3之間。複合微球1表面除分布有直徑尺寸在15μm-35μm之間的表面淺凹坑11之外，複合微球1的表面平整，能夠說比較光滑。複合微球1的外層2主要由數量眾多的粒徑尺寸主要分布在1μm-3μm的外層小圓球9組成，外層小圓球9內部還緊密包裹著、零星分布的粒徑尺寸主要分布在10μm-30μm的外層大圓球8。在外層小圓球9之間的間隙，和外層小圓球9與外層大圓球8之間的間隙，都填滿了質地緊密的空間立體網絡狀的外層網絡支架10。外層網絡支架10與外層大圓球8和外層小圓球9之間相互緊密地粘合在一起。複合微球1內層4的球體表面有一層緻密的表層，使複合微球1的外層2和內層4之間有一個明顯的內外層分界線3。內層4主要由直徑尺寸大小不一的內層球形空腔5構成。內層球形空腔5上布滿了內層小孔洞7，使內層4形成肺泡狀的，但肺泡之間又有相互貫通的眾多孔洞相同的空間結構。各個內層球形空腔5之間是質地緻密的內層支架6。

優化的，所述複合微球1的組分由殼聚糖或殼聚糖改性衍生物，加上聚乳酸或聚乳酸改性衍生物，加上無機礦物質、或金屬粉、或金屬氧化物粉，再加上所載的藥物粉，三種以上組分組成。例如：由殼聚糖，聚乳酸，羥基磷灰石；或明膠，聚乳酸-羥基乙酸，矽酸鈣；或殼聚糖，聚乳酸，矽酸三鈣；殼聚糖，聚乳酸，二氧化矽，再加上所載的藥物粉。

優化的，所述複合微球1的組分之一的聚乳酸的分子量≥8萬，聚乳酸改性衍生物的分子量≥8萬；所述複合微球1的組分之一的殼聚糖或殼聚糖改性衍生物，都要求不溶解於中性ph值的水中的性質；所述複合微球1的組分之一的無機礦物質、或金屬粉、或金屬氧化物粉，再加上所載的藥物粉，都是加工成納米級的粉體。