6-羥基-3,4二氫-2(1h)-喹啉酮的製備方法
2023-07-26 20:14:21 2
專利名稱：6-羥基-3,4二氫-2(1h)-喹啉酮的製備方法
技術領域：
本發明涉及式(I)化合物6_羥基-3, 4-二氫-2 U//)-喹啉酮的 製備方法，該化合物是醫藥及化工領域重要中間體。
背景技術：
6-羥基-3，4 二氫-2 (///)-喹啉酮是合成抗血栓劑、抗凝血激酶劑、 治療腦循環障礙劑、冠狀動脈血管舒張劑、磷酸二酯酶抑制劑、腎上 腺阻斷劑、鎮靜劑、神經安定劑、血小板凝聚抑制劑和抗菌劑等重要 醫藥中間體和有機化工原料。另外，在農業方面還可用於合成除草劑。
已知該化合物可以按以下兩種途徑合成，第一種途徑
本反應包括兩個過程，第一個過程是通過分子內傅一克垸基化反 應成環，該步可以在100。C左右進行，產物為三氯化鋁與成環產物的 絡合物，粘度非常大，無法正常攪拌。第二個過程是脫保護反應，該 步需要在150 20(TC反應，雖然化合物(II )在120°C左右可以熔化， 但此時體系中仍然存在上述高粘度絡合物和未反應的三氯化鋁，使得 體系粘度極大，無法繼續反應，通過快速升溫可以稍微降低體系粘度，
但是三氯化鋁在18(fC左右就會升華，而且仍然無法正常攪拌。基於
此，上述合成方法難以控制，無法工業化生產。雖然，已有通過向體 系中加入溶劑以降低體系粘度的相關研究，但最終都是選擇有機溶 劑，使得反應過程副產物較多、產率較低、成本較高。 第二種合成方法如下
formula see original document page 4該方法反應過程涉及的硝化、還原等過程不易控制，而且有大量
的廢棄物產生，反應的收率較低、成本較高，且對環境汙染較為嚴重。
化合物(I )的醫藥及化工價值及良好的市場前景，尋找一種反應 過程容易控制、產品收率高、環境效益好的製備方法具有重要意義。
發明內容
本發明的目的在於提供一種綠色、廉價、簡捷、無須複雜純化過 程、高收率、高純度的6-羥基-3,4 二氫-2 (///)-喹啉酮的製備方法。 本發明提供一種製備6-羥基-3,4 二氫-2 (///)-喹啉酮(式I化
formula see original document page 4合物)的方法，包括將路易斯酸、鹼金屬滷化物和式(ii)化合
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物混合、加熱，發生固一固熔融反應的步驟，其中路易斯酸與式(II ) 化合物摩爾比為3: 1—5: 1，鹼金屬滷化物與路易斯酸摩爾比為0.4: 1—1: 1。
本發明進一步地提供一種製備6-羥基-3,4二氫-2 (7//)-喹啉酮的
方法，路易斯酸選自氯化鋁、溴化鋁、氯化鋅或氯化鐵。
本發明進一步地提供一種製備6-羥基-3,4二氫-2 (7/7)-喹啉酮的 方法，鹼金屬滷化物選自氯化鋰、氯化鈉、氯化鉀、溴化鋰、溴化鈉 或溴化鉀中的一種或幾種的混合物。
本發明的方法是通過向體系中加入鹼金屬滷化物解決了上述反 應過程中體系高粘度(導致反應無法控制與進行)和三氯化鋁易升華 的問題，使得整個反應過程非常穩定，容易控制，可以實現工業化生 產，並且避免了有機溶劑的使用，同時產品產率與品質也有所提高， 而且整個合成過程符合綠色化學的理念。
具體實施例方式
以下實施例在於詳細說明本發明，而非限制本發明。 實施例l
將10g (0.05mol)式II化合物、25g (0.19mol)三氯化鋁、7.10g (0.12mol)氯化鈉加入250mL三口燒瓶，混合均勻，機械攪拌，升 溫至160 7(TC保溫反應2小時，降溫至60°C，加入50mL濃鹽酸 和100g碎冰的混合物，緩慢攪拌，析出磚紅色固體，冷卻至室溫， 抽濾，純水洗滌至中性，得到粗品。將上述粗品用乙醇重結晶，活性 炭脫色，得到式I化合物類白色晶體6.2g，產率81.2%。
實施例2
將250g U.17mo1)式II化合物、624g (4.68mol)三氯化鋁、177g G.04mo1)氯化鈉加入5L三口燒瓶，混合均勻，機械攪拌，升溫至
170 180。C保溫反應2小時，降溫至140°C，將體系緩慢倒入1250rnL 濃鹽酸和2500g碎冰的混合物中，緩慢攪拌，析出磚紅色固體，冷卻 至室溫，抽濾，純水洗滌至中性，得粗品。將上述粗品用乙醇重結晶， 活性炭脫色，得到式I化合物類白色晶體168.0g，產率88.0%。
實施例3
將10g (0.05mol)式II化合物、25g (0.19mol)三氯化鋁、8.95g (0.12mol)氯化鉀加入250mL三口燒瓶，混合均勻，機械攪拌，升 溫至160 170。C保溫反應2小時，降溫至60。C，加入50mL濃鹽酸 和100g碎冰的混合物，緩慢攪拌，析出磚紅色固體，冷卻至室溫， 抽濾，純水洗滌至中性，得到粗品。將上述粗品用乙醇重結晶，活性 炭脫色，得到式I化合物類白色晶體6.1g，產率79.4%。
實施例4
將150g (0.70mol)式II化合物、374g (2.81 mol)三氯化鋁、45.39g (0.61mol)氯化鉀禾口 46.62g (0.80mol)氯化鈉加入3L三口燒瓶， 混合均勻，機械攪拌，升溫至160 170。C保溫反應2小時，降溫至 60°C，加入750mL濃鹽酸和1500g碎冰的混合物，緩慢攪拌，析出 磚紅色固體，冷卻至室溫，抽濾，純水洗滌至中性，得到粗品。將上 述粗品用乙醇重結晶，活性炭脫色，得到式I化合物類白色晶體 92.1g，產率80.1%。
實施例5
將10g(0.05mol)式II化合物、40.00g(0.15mol)三溴化鋁、4.68g (0.08mol)氯化鈉加入250mL三口燒瓶，混合均勻，機械攪拌，升 溫至160 170。C保溫反應1小時，降溫至60°C，加入80mL濃鹽酸 和200g碎冰的混合物，緩慢攪拌，析出磚紅色固體，冷卻至室溫， 抽濾，純水洗滌至中性，得到粗品。將上述粗品用乙醇重結晶，活性 炭脫色，得到式I化合物類白色晶體6.4g，產率83.7%。
實施例6
將10g C0.05mo1)式II化合物、40.00g (0.15mol)三溴化鋁、9.26g (0.09mol)溴化鈉加入250mL三口燒瓶，混合均勻，機械攪拌，升 溫至160 170。C保溫反應1小時，降溫至60°C，加入80mL濃鹽酸 和200g碎冰的混合物，緩慢攪拌，析出磚紅色固體，冷卻至室溫， 抽濾，純水洗滌至中性，得到粗品。將上述粗品用乙醇重結晶，活性 炭脫色，得到式I化合物類白色晶體6.4g，產率83.7%。
權利要求
1. 一種製備6-羥基-3，4二氫-2(1H)-喹啉酮(式I化合物)的方法，包括將路易斯酸、鹼金屬滷化物和式(II)化合物混合、加熱，發生固—固熔融反應的步驟，其中路易斯酸與式(II)化合物摩爾比為31—51，鹼金屬滷化物與路易斯酸摩爾比為0.41—11。
2. 權利要求l所述的方法，其中所述的路易斯酸選自氯化鋁、溴化 鋁、氯化鋅或氯化鐵。
3. 權利要求l所述的方法，其中所述鹼金屬滷化物為氯化鋰、氯化 鈉、氯化鉀、溴化鋰、溴化鈉或溴化鉀中的一種或幾種的混合物。
全文摘要
本發明涉及6-羥基-3，4二氫-2(1H)-喹啉酮(式I化合物)的製備方法，該化合物是醫藥及化工領域重要中間體。
文檔編號C07D215/00GK101391980SQ200710122130
公開日2009年3月25日 申請日期2007年9月21日 優先權日2007年9月21日
發明者張宏濤, 焦育紅, 諶倫華 申請人:北京德眾萬全藥物技術開發有限公司