採用永磁磁體用於磁性藥物物理靶向定位的方法及裝置的製作方法

2023-07-15 22:43:11 1

專利名稱：採用永磁磁體用於磁性藥物物理靶向定位的方法及裝置的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種採用永磁磁體實現磁性藥物物理靶向定位的方法，同時還涉及一種裝置。
背景技術：
癌症是嚴重危害人類健康的常見病、多發病，是疾病導致死亡的主要原因之一。癌症是通過減少或降低細胞控制和正常成熟機制。它的特徵包括細胞過度增殖、未分化的細胞和組織、對臨近組織侵犯以及轉移。治療手段包括手術切除、化療、免疫治療和放療等。由於完全根除癌細胞才能成功地治癒癌症，但往往由於腫瘤的定位、浸潤轉移等因素的影響， 外科切除手術不能完全根除癌細胞，這這種情況下，化療是必須的。而常規的化療藥物從被注射的地方或者經胃腸吸收進入血液循環，運動到心臟再到全身其它區域，對於藥物要靶向的小區域來說，這個方法的效率非常低，想達到希望濃度就導致要使用大劑量化療劑，大藥物劑量能明顯提高藥物療效但增加藥物劑量勢必增加藥物的全身毒性反應，使化療藥物的臨床應用受到很大限制。因此如何提高藥物的局部濃度同時減少全身的毒副反應一直是研究的熱門課題。早在本世紀初，Paul Ehrlich就提出了導向藥物的設想，即用某種具有特殊親和力的載體把藥物定向輸送到靶器官發揮作用。這類藥物載體系統由藥物、導向機制和載體相互協調的三部分構成。20 世紀 70 年代 Widder(Seyei A. ,Widder K.，Czerlinski G.，J. Appl. Phys. 1978.)等近一步提出磁控靶向藥物傳遞系統的概念，並進行了載藥磁性微粒的研究。磁控藥物靶向治療是將藥物和適當的磁性材料及必要輔助材料配置成磁性藥物，通過足夠強的外磁場定位，隨血流運行有選擇性地到達並定位於腫瘤組織，在細胞或亞細胞水平上發揮藥效作用，因此對正常組織無太大影響，適用於多種腫瘤的靶向治療，近年來， 業已成為腫瘤導向治療及藥物新劑型研究的熱點。磁性藥物靶向治療主要需要解決三個基礎技術①磁性載藥顆粒的穩定性雖然磁性載藥顆粒的製備並不複雜，但其久置後相互融合、藥物滲漏等問題並未完全解決；②體外磁場系統設置的優化涉及到磁場的定位、磁場強度、磁場梯度、放置時間；③必須開發支持磁性靶向藥物在腫瘤血管內遞送的運動傳輸和動力學理論，以確定最佳載藥磁性微粒大小、磁流體濃度、粘度、外磁場強度以及注入速度等關係。本發明涉及的是第②個技術問題。一個涉及到人體內磁性藥物顆粒靶向的關鍵問題是靶向點的深度問題。一般來說，靶向點在人體內超過2cm，就很難用外部磁場靶向，因為磁場強度隨著距離增加而減小。 另一方面，幾乎所有的藥物都是通過肝臟發送的，而在肝臟，藥物都變得無活性。另外，如果要把磁性藥物載體顆粒保持在大動脈裡就要求更強的磁場，因為大動脈裡的血液線速度比毛細血管流動快50-100倍，大約為0. 5cm/s。為了能夠在外磁場引導下使磁性藥物顆粒聚集在更深的靶向部位，通常有兩種技術來實現①植入輔助磁性藥物靶向定位方法，原理就是考慮通過在局部區域放置一個磁體金屬絲，利用金屬絲尖端對外磁場的畸變，以增強靶向點局部的磁場強度和梯度，以使得靶向點具有較高的磁性保持力；②採用超強電磁鐵和超導體來產生比一般磁體更強的磁場和更大磁場梯度。但是這兩種技術都有各自我們不願面對的缺點，如需要侵入手術、大的能耗和高的加工難度和成本。因此，需要設計合適的永磁磁體陣列以產生更大磁場強度和磁場梯度來靶向更深部位的靶向目標。

發明內容
有鑑於此，本發明的目的之一是提供一種採用永磁磁體用於磁性藥物物理靶向定位的方法，本發明的目的之二是提供一種採用永磁磁體用於磁性藥物物理靶向定位的裝置，該裝置可以引導磁性藥物顆粒在人體內更深的部位(3cm以上)有效聚集的體外永磁磁體裝置，就人體肺部或其它中淺層部位的靶向定位3-4cm這個深度是足夠的。本發明的方案克服了前述兩種技術的部分缺點和限制，與同類型的靶向磁體機構相比具有結構簡單、 永磁體利用效率高、深度方向上磁場梯度大、有效作用距離長、製造成本低等優點。本發明的目的之一是通過以下技術方案實現的
本發明的採用永磁磁體用於磁性藥物物理靶向定位的方法，包括以下步驟 步驟一將三個形狀規則的永磁磁體I、II和III按同一方向依次緊密排列，其中，位於兩側的兩個永磁磁體I、III的形狀和大小相同且以位於中間的永磁磁體II的中線為對稱軸左右對稱，沿排列方向，三個永磁磁體的磁化方向按Halbach陣列方式進行排列，用於靶向定位的那一面，即工作面連續；
步驟二 將按照步驟一製成的磁體裝置用於距離磁體表面Olcm的磁性藥物靶向定位。進一步，在步驟一中，為了適應人體或其它應用對象有一定弧度的表面形狀，兩邊的兩個永磁磁體可對稱的分別向上旋轉0° -10°的角度；
進一步，永磁磁體的永磁材料為釹鐵硼、釤鈷或鐵氧體；
進一步，所述永磁磁體為方形；
本發明的目的之二是通過以下技術方案實現的
所述裝置包括三個形狀規則的永磁磁體I、永磁磁體II和永磁磁體III且三個永磁磁體按同一方向依次緊密排列，其中，位於兩側的兩個永磁磁體I、III的形狀和大小相同且以位於中間的永磁磁體II的中線為對稱軸左右對稱，沿排列方向，三個永磁磁體的磁化方向按Halbach陣列方式進行排列，用於靶向定位的那一面，即工作面連續； 進一步，永磁磁體的永磁材料為釹鐵硼、釤鈷或鐵氧體； 進一步，所述永磁磁體之間採用高強度膠粘合；
作為另一種更為靈活的磁體連接方式，是將永磁磁體採用可調節非導磁支架進行固定，所述可調節非導磁支架用於調節永磁磁體I的工作面、以及永磁磁體III的工作面與永磁磁體II的工作面之間的夾角； 進一步，所述永磁磁體為方形。本發明的有益效果是
本發明的方法實施容易，效果良好，相比於現有技術來說，在有效作用距離上具有獨特的優勢，在具有相同的作用深度上能提供更高的磁場強度和磁場梯度；而根據方法思想製得的裝置更具有結構簡單、永磁體利用效率高、深度方向上磁場梯度大、有效作用距離長、 製造成本低的優點，其結構優化，在磁體裝置不利用的一側只有很少的雜散場；加工容易； 應用本發明提供的永磁磁體製成的用於磁性藥物靶向定位的磁體裝置，在與磁體表面距離 3cm的工作區域處的場強梯度可以達到9特斯拉/米以上，這種磁體陣列能夠克服普通靶向定位磁體有效作用深度淺的缺點，對於要求在中深度部位定位磁性藥物微粒的場合特別適用。本發明的其他優點、目標和特徵在某種程度上將在隨後的說明書中進行闡述，並且在某種程度上，基於對下文的考察研究對本領域技術人員而言將是顯而易見的，或者可以從本發明的實踐中得到教導。本發明的目標和其他優點可以通過下面的說明書和權利要求書來實現和獲得。


為了使本發明的目的、技術方案和優點更加清楚，下面將結合附圖對本發明作進一步的詳細描述，其中
圖1為本發明一種用於磁性藥物物理靶向定位的永磁磁體裝置的三維視圖； 圖2為本發明一種用於磁性藥物物理靶向定位的永磁磁體裝置的俯視剖面圖； 圖3為本發明一種用於磁性藥物物理靶向定位的永磁磁體裝置的轉角度情況的側視剖面圖4為本發明一種用於磁性藥物物理靶向定位的永磁磁體裝置加了外殼的側視剖面
圖5為本發明一種用於磁性藥物物理靶向定位的永磁磁體裝置加了外殼的俯視剖面
圖6為磁體表面中心0-4cm線上的磁場強度和梯度分布；
圖7為距離磁體表面中心3cm處水平Icm線上的磁場強度和梯度分布；
圖8為2、3轉過一定角度後磁體表面中心0-4cm線上的磁場強度和梯度分布；
圖9為2、3轉過一定角度後距離磁體表面中心3cm處水平Icm線上的磁場梯度分布；
圖10為可調節角度的非導磁支架的結構示意圖11為實施例5的可調節角度的非導磁支架的結構示意圖12為實施例6的可調節角度的非導磁支架的結構示意圖13為實施例6的旋轉放置架的結構示意圖14為實施例6的底座的結構示意圖15為實施例6的鈕件保持處於軸向固定位置時的鉸接處剖面圖。
具體實施例方式以下將參照附圖，對本發明的優選實施例進行詳細的描述。應當理解，優選實施例僅為了說明本發明，而不是為了限制本發明的保護範圍。本發明的採用永磁磁體用於磁性藥物物理靶向定位的方法，包括以下步驟 步驟一將三個形狀規則的永磁磁體I、II和III按同一方向依次緊密排列，其中，位於兩側的兩個永磁磁體I、III的形狀和大小相同且以位於中間的永磁磁體II的中線為對稱軸左右對稱，沿排列方向，三個永磁磁體的磁化方向按Halbach陣列方式進行排列，用於靶向定位的那一面，即工作面連續；其中磁體的永磁材料為釹鐵硼、釤鈷或鐵氧體。步驟二 將按照步驟一製成的磁體裝置用於距離磁體表面Ο-km的磁性藥物靶向定位。基於上述方法的思想，本發明還提出了一種採用永磁磁體用於磁性藥物物理靶向定位的裝置，下面結合附圖和實施例對該裝置作進一步的說明。在附圖中，1、2和3分別表示中間磁體、左邊磁體和右邊磁體，4不鏽鋼外殼。在所有附圖中，用粗箭頭表示永磁體磁矩的大小和方向。簡而言之，本發明的實施例是永久磁鐵的一種特殊排列，可作為磁性藥物的靶向定位的體外磁體機構，在更大的距離上生成比現有永久磁鐵排列強度更高、梯度更大以及橫向分布更加均勻的空間磁場。實施例的永久磁鐵排列是基於永久磁鐵的Halbach排列。 增大的磁場強度、梯度和橫向均勻性可在更大的距離上束縛更多的磁性藥物微粒，以達到更理想的治療效果。實施例中所用永磁磁體的永磁材料為釹鐵硼永磁材料，如果選用合適規格的釤鈷或鐵氧體永磁材料，也可以實現相同的效果。實施例1
圖1表示根據本發明第一實施例的一種用於磁性藥物物理靶向定位的永磁磁體裝置的三維視圖；圖2根據本發明第一實施例的一種用於磁性藥物物理靶向定位的永磁磁體裝置的俯視剖面圖。 如圖所示，本實施例的永磁磁體陣列包括設置在中間的永磁磁體I 1和設置在永磁磁體I兩側的永磁磁體11 2和永磁磁體1113。本實施例中所用的永磁材料牌號為N38， 材料的剩磁Br =1. 28T,內稟矯頑力iHc彡12Koe，最大磁能積(BH)max =37MG0e。用相同的永磁材料燒結成截面形狀為邊長為40mm的正方形，長為50mm的棒狀永磁體塊。事實上，截面形狀採用方形或者圓形或者其他規則形狀都是可以的，但是方形截面組成的磁體陣列的表面連續，在近表面產生的磁場橫向分布更加均勻，有利於進行磁性藥物的靶向輸運，另外兩邊的兩個永磁磁體的形狀和大小要相對於中間的永磁磁體對稱；
由於永磁體充磁時的誤差，為了使空間磁場分布儘量勻稱，在實際組裝時應從多個永磁體塊中經高斯計測量選擇三個表面磁場接近的磁體，用選出來的三個磁體按圖1中標註的磁化方向依次排列，三個永磁磁體的磁化方向從左向右依次看，後一個的磁化方向是前一個逆時針旋轉90°的結果，即線性Halkich陣列方式。本實施例中，採用高強度較直接粘結在一起圖6是磁體表面中心0-4cm線上的磁場強度和梯度分布，可以看出在距表面3cm 處的磁場強度和梯度分別達到300mT和9T/m，這已經達到了在血管內束縛磁性納米顆粒的基本要求。圖7為距離磁體表面中心3cm處水平Icm線上的磁場強度和梯度分布，可以看出在在目標區域(3cm)附近磁場強度和梯度都有很好的均勻性，這樣就可以在這個區域附近聚集更多的磁性納米顆粒。
實施例2
為了適應人體不同部位或某些應用對象有一定弧度的表面形狀，相對於實施例1的水平工作面，實施例2是彎曲折線的工作面，即兩邊的兩個永磁磁體可以對稱的分別向上旋轉一定的角度，這其中要保證永磁磁體裝置所利用的那面(工作面)連續，中間的永磁磁體保持不變。圖3為本發明一種用於磁性藥物物理靶向定位的永磁磁體裝置的轉角度情況的側視剖面圖。如圖所示，本實施例的永磁磁體陣列組成和實施例1是相同的，包括中間磁體1和邊磁體2和邊磁體3。本實施例中所用的永磁材料牌號為N38，材料的剩磁Br =1. 28T,內稟矯頑力iHc彡12Koe，最大磁能積(BH)maX =37MG0e。用相同的永磁材料燒結成截面形狀為邊長為40mm的正方形，長為50mm的棒狀永磁體塊。與實施例1不同的是，2和3分別以其左上邊和右上邊為軸向中間旋轉了 5°。圖8為2、3轉過一定角度後磁體表面中心Olcm 線上的磁場強度和梯度分布；圖9為2、3轉過一定角度後距離磁體表面中心3cm處水平Icm 線上的磁場梯度分布，可以看出相比與實施例1的情況，磁場強度和梯度都有所增強。要指出的是，雖然本實例中旋轉的角度是5°，但是針對不同的應用對象的表面曲率，這個旋轉角度是可以變的，而目標區域的磁場強度和梯度的分布形狀不變。實施例3
本實施例中，永磁磁體陣列組成和實施例1是相同的，本實施例中所用的永磁材料牌號為N38，材料的剩磁Br =1. 28T,內稟矯頑力iHc彡12Koe，最大磁能積(BH)max =37MG0e。而本實施例的不同之處在於，如圖4和圖5所示，在磁體裝置的周圍加上不鏽鋼外殼架4，從而加強其強度。實施例4
本實施例中，永磁磁體陣列組成和實施例3是相同的，本實施例中所用的永磁材料牌號為N38，材料的剩磁Br =1. 28T,內稟矯頑力iHc彡12Koe，最大磁能積(BH)max =37MG0e。而本實施例的不同之處在於，本實施例中採用了可調節角度的非導磁支架，如圖 10所示，該支架包括了用於分別放置永磁磁體I和III的放置架I 4和放置架II 6，同時還包括了用於放置永磁磁體II的放置架II 5，每一放置架上均設置有用於固定永磁磁體的卡座，放置架之間鉸接在一起，其連接部位位於與永磁磁體的工作面相反一側的邊緣位置， 本實施例中，放置架II的位於與永磁磁體的工作面相反一側的兩側邊上分別開設有開槽， 而放置架I和II的連接側分別設置有凸臺結構，通過將凸臺結構分別嵌入開槽內，採用緊配合的螺栓結構將凸臺結構和開槽鉸接在一起，從而達到可根據需要調整永磁磁體I和永磁磁體III與永磁磁體II之間的工作面夾角，滿足不同情況下的需要。當然，放置架II的寬度和卡座的大小是可以改變的，可以根據需要放置不同的永磁磁體在放置架II上。作為進一步的改進，在將兩邊的磁體轉上去後，磁體間的空隙可以填充楔形導磁物質(如鐵磁體)，這樣可以進一步減少非工作側面的漏磁，從而增大工作側面的磁場強度。實施例5
如圖11所示，本實施例與實施例4的不同之處在於，實施例5中的連接方式有所不同， 本實施例中，放置架II的位於與永磁磁體的工作面相反一側的兩側邊上分別開設有側邊槽，而不是類似於實施例4中的夾槽，而放置架I和II的連接側分別設置有與側邊槽相對應的凸臺結構，通過採用緊配合的螺栓結構將凸臺結構和側邊槽鉸接在一起，從而達到可根據需要調整永磁磁體I和永磁磁體III與永磁磁體II之間的工作面夾角，滿足不同情況下的需要。實施例6
本實施例中，永磁磁體陣列組成和實施例3是相同的，本實施例中所用的永磁材料牌號為N38，材料的剩磁Br =1. 28T,內稟矯頑力iHc彡12Koe，最大磁能積(BH)max =37MG0e。本實施例中，如圖12至圖15所示，包括用於放置永磁磁體II的底座10和用於設置在底座兩邊分別用於放置永磁磁體I和永磁磁體III的旋轉放置架11 (該圖中省略了另一側的旋轉放置架)，旋轉放置架11的兩個側壁的末端各自包括向外延伸的軸12，軸12 沿相反方向延伸，軸12的端面設置有定位用的內齒輪121，在底座10的兩個側壁的末端處設置有一圓形的通孔111橫向貫穿該側壁，在每一通孔111的內壁上設置有一圓環狀凸臺 112，通孔111側壁上從圓環凸臺112往底座10臂的外側方向還形成有兩個L型的滑槽，該滑槽包括了穿出通孔的端面的導引槽113和位於通孔內的容置槽114，該導引槽沿通孔111 軸向設置，該容置槽114與導引槽相互垂直且連通。為便於固定，如圖11所示，該支架還包括了鈕件13，該鈕件為三段階梯狀的圓柱體，其依次包括直徑較大的頭部131、滑動部132和定位杆133，該滑動部的側壁凸出設置有導向肋134，導向肋在滑動部132的分布於滑槽在通孔內的分布相適應，在定位杆133的末端形成與內齒輪121相適配的齒輪135，在定位杆上套設有一彈簧件14。如圖12所示，旋轉配合後，該旋轉放置架的兩側臂位於底座10的兩側臂之間，其軸12可以轉動地收容於底座10的通孔中，鈕件可以自底座10的側壁之外可轉動地插入該通孔中，其中齒輪135穿過該圓環凸臺環繞的孔，與旋轉放置架上的軸12的內齒輪相配合， 該導向肋134可以採用滑動方式收容於該滑槽中，彈簧件14的一端牴觸圓環凸臺112，另一端牴觸滑動部132，頭部131位於該通孔之外，滑塊位於滑槽中並可以沿著滑槽形狀在內部繞周向滑動或軸向滑動，滑槽可以限定鈕件的轉動角度和軸向移動，使鈕件位於一軸向可調的位置或一軸向固定位置。旋轉鈕件是導向肋對準滑槽的導引槽，當受到彈簧件的彈性力作用時，按壓部伸出於底座10 —段距離，齒輪與內齒輪分離，此時用戶可以旋轉旋轉放置架相對於底座的角度，在將放置架旋轉至想要的角度時，按壓鈕件使導向肋收容至容置槽內，彈性元件在鈕件與軸12的擠壓下處於收縮狀態，此時齒輪與內齒輪相嚙合，對內齒輪的旋轉進行限位，從而可以將旋轉放置架限定於支撐角度，滿足使用要求。上述幾種實施例的裝置所產生的磁場共同的特徵是在磁體裝置的一側(工作面)產生的磁場強度高且橫向分布均勻，而隨著距磁體表面的距離的增加呈高梯度衰減分布；在磁體裝置的另一側則只有很少的磁場分布，這就是Halbach磁體陣列的「單邊」特徵。這種獨一無二的特性使得永磁磁體的磁能大部分分布在了面對靶向體的這一面，使得 Halbach永磁磁體的磁能利用效率比普通永磁磁體呈數量級提高。本發明的磁體裝置在與磁體表面距離3cm的工作區域處的場強梯度可以達到9特斯拉/米以上，而普通永磁磁體只有3-4特斯拉/米。因此，這種磁體陣列能夠克服普通靶向定位磁體有效作用深度淺的缺點，對於要求在中深度部位定位磁性藥物微粒的場合特別適用。最後說明的是，以上實施例僅用以說明本發明的技術方案而非限制，儘管參照較佳實施例對本發明進行了詳細說明，本領域的普通技術人員應當理解，可以對本發明的技術方案進行修改或者等同替換，而不脫離本技術方案的宗旨和範圍，其均應涵蓋在本發明的權利要求範圍當中。
權利要求
1.採用永磁磁體用於磁性藥物物理靶向定位的方法，其特徵在於包括以下步驟 步驟一將三個形狀規則的永磁磁體I、II和III按同一方向依次緊密排列，其中，位於兩側的兩個永磁磁體I、III的形狀和大小相同且以位於中間的永磁磁體II的中線為對稱軸左右對稱，沿排列方向，三個永磁磁體的磁化方向按Halbach陣列方式進行排列，用於靶向定位的那一面，即工作面連續；步驟二 將按照步驟一製成的磁體裝置用於距離磁體表面Olcm的磁性藥物靶向定位。
2.根據權利要求1所述的採用永磁磁體用於磁性藥物物理靶向定位的方法，其特徵在於在步驟一中，為了適應人體或其它應用對象有一定弧度的表面形狀，兩邊的兩個永磁磁體可對稱的分別向上旋轉0° -10°的角度。
3.根據權利要求1或2所述的採用永磁磁體用於磁性藥物物理靶向定位的方法，其特徵在於永磁磁體的永磁材料為釹鐵硼、釤鈷或鐵氧體根據權利要求3所述的採用永磁磁體用於磁性藥物物理靶向定位的方法，其特徵在於所述永磁磁體為方形。
4.採用永磁磁體用於磁性藥物物理靶向定位的裝置，其特徵在於所述裝置包括三個形狀規則的永磁磁體I、永磁磁體II和永磁磁體III且三個永磁磁體按同一方向依次緊密排列，其中，位於兩側的兩個永磁磁體I、III的形狀和大小相同且以位於中間的永磁磁體 II的中線為對稱軸左右對稱，沿排列方向，三個永磁磁體的磁化方向按Halbach陣列方式進行排列，用於靶向定位的那一面，即工作面連續。
5.根據權利要求4所述的採用永磁磁體用於磁性藥物物理靶向定位的裝置，其特徵在於永磁磁體的永磁材料為釹鐵硼、釤鈷或鐵氧體。
6.根據權利要求5或6所述的採用永磁磁體用於磁性藥物物理靶向定位的裝置，其特徵在於所述永磁磁體之間採用高強度膠粘合。
7.根據權利要求5或6所述的採用永磁磁體用於磁性藥物物理靶向定位的裝置，其特徵在於所述永磁磁體採用可調節非導磁支架進行固定，所述可調節非導磁支架用於調節永磁磁體I的工作面、以及永磁磁體III的工作面與永磁磁體II的工作面之間的夾角。
8.根據權利要求5或6所述的採用永磁磁體用於磁性藥物物理靶向定位的裝置，其特徵在於所述永磁磁體為方形。
全文摘要
本發明公開了一種採用永磁磁體用於磁性藥物物理靶向定位的方法，包括步驟一將三個形狀規則的永磁磁體I、II和III按同一方向依次緊密排列，其中，位於兩側的兩個永磁磁體I、III的形狀和大小相同且以位於中間的永磁磁體II的中線為對稱軸左右對稱，沿排列方向，三個永磁磁體的磁化方向按Halbach陣列方式進行排列，用於靶向定位的那一面，即工作面連續；步驟二將按照步驟一製成的磁體裝置用於磁性藥物靶向定位，本發明還公開了一種採用永磁磁體用於磁性藥物物理靶向定位的裝置，與現有單側應用方式的磁體相比，在具有相同的作用深度上能提供更高的磁場強度和磁場梯度；同時結構優化、加工容易，能夠克服普通靶向定位磁體有效作用深度淺的缺點，對於要求在中深度部位定位磁性藥物微粒的場合特別適用。
文檔編號A61K9/00GK102429857SQ20111038985
公開日2012年5月2日 申請日期2011年11月30日 優先權日2011年11月30日
發明者何為, 徐徵, 李明, 籍勇亮, 羅聰 申請人:重慶大學