海曲司明原料藥的製備工藝的製作方法
2023-07-28 15:16:21 1
海曲司明原料藥的製備工藝的製作方法
【專利摘要】海曲司明原料藥的製備工藝，該工藝包括以下步驟：(1)合成反應；(2)反應液脫色；(3)脫色液過濾；(4)過濾液結晶；(5)結晶物離心；(6)粗品溶解；(7)溶解液結晶；(8)結晶物離心；(9)乾燥；(10)粉碎；(11)檢測；(12)混合；(13)成品包裝。經過以上步驟的處理，以水為反應介質，海曲司明的收率在75～85％，以甲醇為反應介質，海曲司明的收率在85～95％，含量均在85％以上(HPLC)。
【專利說明】海曲司明原料藥的製備工藝
【技術領域】
[0001]本發明涉及海曲司明原料藥的製備工藝。
【背景技術】
[0002]海曲司明分子式:C3(lH36016,化學名:5-0-(beta-Hydroxyethyl)diosmin,分子量: 654.6142，CAS N0.120250-44-4，別名:f_117，venosmil，hydrosmin。黃色粉末，ATC 編碼: C05CA05,1987年由西班牙FAES公司開發上市。血管保護藥，對下肢靜脈供血不足的病人， 可有效降低水腫和曲張性潰瘍，作用與地奧司明(Diosmin)相似，但活性更高。海曲司明 400mg每天三次,服用6周，改善紅細胞變形和血粘度,海曲司明200mg每天三次,能有效地減少水腫和靜脈曲張性潰瘍的88%和70%，分別為慢性下肢靜脈功能不全，海曲司明耐受性良好，沒有出現副作用。海曲司明是一種在歐洲、南美洲等地區使用了 30多年的藥物，主要用於治療心血管疾病，作為一種傳統藥物，海曲司明在歐洲應用廣泛，在國內正在開發成新藥。其主要原物料一橙皮苷在中國橙皮、橘皮資源豐富，原料供給優勢，加上國內技術的不斷進步、市場的不斷開拓，前景十分廣闊。目前，國內還未見有關海曲司明的合成工藝的報導。結構式如下:
[0003]
【權利要求】
1.海曲司明原料藥的製備工藝，其特徵在於以地奧司明為原料，加入反應介質，催化劑，羥乙基化試劑，在鹼性條件下反應，脫色，過濾，結晶，離心，得到粗品。粗品溶解，再次結晶，離心，乾燥，粉碎，包裝，得到成品海曲司明。
2.根據權利I所述的海曲司明原料藥的製備工藝，所述的反應介質為下列之一:水，甲醇。
3.根據權利I所述的海曲司明原料藥的製備工藝，所述的催化劑為下列之一:吡唆，三乙胺。
4.根據權利I所述的海曲司明原料藥的製備工藝，所述的羥乙基化試劑為下列之一:2-氯乙醇，環氧乙烷。
5.根據權利I所述的一種海曲司明原料藥的製備工藝，所述的調節水液鹼性的試劑為下列之一:氫氧化鈉，氫氧化鉀。
6.根據權利I所述的海曲司明原料藥的製備工藝，其中的合成方法是常壓反應和加壓反應，常壓反應中羥乙基化試劑需持續不斷加入，反應介質為水時，水的用量為地奧司明量的2~4倍，60~80°C反應3~4h，以環氧乙烷為羥乙基化試劑，其用量為地奧司明量的 10~25%，以2-氯乙醇為羥乙基化試劑，其用量為地奧司明量的20~35%，氫氧化鈉或氫氧化鉀用量為地奧司明量的0.3~0.8%。加壓反應中羥乙基化試劑需一次性加入，反應介質為甲醇時，反應壓力在0.45~0.50Mpa,時間1.0~3.0h,以環氧乙烷為羥乙基化試劑，其用量為地奧司明量的10~30%，以2-氯乙醇為羥乙基化試劑，其用量為地奧司明量的20~40%，催化劑用量為地奧司明量的1.5~3.0%。
7.根據權利I所述的海曲司明原料藥的製備工藝，其中的純化方法是海曲司明反應液中加入3~10%的活性炭，脫色釜溫度升至80±2°C，壓力升至0.12~0.14Mpa脫色30min， 過濾，濾液以濃鹽酸調節PH3~4，結晶，離心，粗品以I~3倍量(w / w)的甲醇或乙醇加熱溶解，結晶，離心，乾燥，得到精品。
8.根據權利1，2，3，4，5，6，7所述的海曲司明原料藥的製備工藝，其特徵在於，經過以上步驟的處理，以水為反應介質，海曲司明的收率在75~85%，以甲醇為反應介質，海曲司明的收率在85~95%，含量均在85%以上(HPLC)。
【文檔編號】C07H1/00GK103601773SQ201310588904
【公開日】2014年2月26日 申請日期:2013年11月12日 優先權日:2013年11月12日
【發明者】李玉山 申請人:李玉山