胃酸分泌抑制及胃細胞保護性藥物組合物，新的法莫替丁(famotidinc)鹽及其製備方法

2023-12-03 06:28:16

專利名稱：胃酸分泌抑制及胃細胞保護性藥物組合物，新的法莫替丁(famotidinc)鹽及其製備方法
技術領域：
本發明涉及新的胃酸分泌抑制及胃細胞保護性藥物組合物，作為活性成份它包括ⅰ)下式化合物其中A代表下式基團
其中R代表氫原子或羥基，C1-4烷基或烷氧基;
X代表氧或硫或NH基團;或A代表下式基團
A4858-67 MR其中Q代表氫原子或苯基或取代的苯基;
m是0或1;
n是0，1或2;
當虛線代表化學鍵時P是1，或當虛線不代表化學鍵時P是2;或A代表下式基團
其中R1代表甲基，苯基，取代苯基，C1-4烷基，C1-4烷基氧基或四氫萘基，與下式化合物
重量比為10∶1到1∶10的混合物，或(ⅱ)下式的新化合物
其中A代表式(A1)基，其中R和X如上定義;或
A代表式(A2)基，其中Q，m，n和p如上定義;或A代表式(A3)基，其中R1如上定義;並且B+代表式(Ⅲ)化合物的質子化形式。
式(Ⅰ)的下列新化合物可以作為優選的活性成份[其中法莫替丁是式(Ⅲ)化合物的商品名，化學上為N-氨磺醯基-3-(2-胍基噻唑-4-基甲基硫)丙脒]1，4-二氫-4-氧喹啉-2-羧酸法莫替丁鹽，4-氧-4H-1-苯並吡喃-2-羧酸法莫替丁鹽，4-氧-4H-1-苯並硫代吡喃-2-羧酸法莫替丁鹽，3-(4-氯苯基硫)-2(E)-丙烯酸法莫替丁鹽，3-苯基磺醯基-2(E)-丙烯酸法莫替丁鹽，3-(4-氟苯基磺醯基)-2(E)-丙烯酸法莫替丁鹽，3-苯基磺醯基-2(Z)-丙烯酸法莫替丁鹽，3-苄基磺醯基-2(E)-丙烯酸法莫替丁鹽，3-甲基磺醯基-2(E)-丙烯酸法莫替丁鹽，3-苯基磺醯基丙酸法莫替丁鹽，4-氧-4-(5，6，7，8-四氫-2-萘基)-2(E)-丁烯酸法莫替丁鹽，4-氧-4-苯基-2(E)-丁烯酸法莫替丁鹽及4-氧-2-戊烯酸法替丁鹽。
除了上面所列的那些，本發明組合物可以含有下列化合物分別與法莫替丁的重量比為10∶1至1∶10的混合物作為活性成分1，4-二氫-4-氧喹啉-2-羧酸或4-氧-4H-1-苯並吡喃-2-羧酸或4-氧-4H-1-苯並硫代吡喃-2-羧酸或3-(4-氯苯基硫)-2(E)-丙烯酸或3-苯基磺醯基-2-(E)-丙烯酸或3-(4-氟苯基磺醯基)-2(E)-丙烯酸或3-苯基磺醯基-2(Z)-丙烯酸或3-苄基磺醯基-2(E)-丙烯酸或3-甲基磺醯基-2(E)-丙烯酸或3-苯基磺醯基丙烯酸或4-氧-4-(5，6，7，8-四氫-2-萘基)-2(E)-丁烯酸或4-氧-2-戊烯酸。
本發明的藥物組合物可以用已知方法製備，如通過a)將式(Ⅱ)化合物(其中A如上定義)與式(Ⅲ)化合物以重量比為10∶1到1∶10的比率一起混合併向所得的混合物中加入已知添加劑和載體;或b)將式(Ⅰ)化合物(其中A和B如上定義)與已知的添加劑和載體一起混合。
按照本發明的進一步的方面，它還提供了製備式(Ⅰ)新化合物的方法，在式(Ⅰ)化合物中A分別代表式(A1)，(A2)或(A3)基，取代基的含義與上面定義的相同，且B+代表式(Ⅲ)化合物的質子化形式，該方法包括將式(Ⅱ)化合物(其中A如上定義)與式(Ⅲ)化合物進行反應。
最後，本發明涉及治療或/和預防哺乳動物，包括人體的食管，胃和十二指腸的炎症和潰瘍性疾病。該方法包括給待治療的患者或哺乳動物施用(a)治療有效量的一種或多種式(Ⅰ)化合物，其中取代基(符號)如上定義，或(b)治療有效量的式(Ⅱ)化合物(其中取代基如上定義)與式(Ⅲ)化合物以重量比為10∶1至1∶10的混合物本身或以本發明藥物組合物的形式。
落於本發明的新的式(Ⅰ)化合物的範圍之內的式(Ⅰa)，(Ⅰb)及(Ⅰc)的法莫替丁鹽是新的物質，它除了具有胃酸分泌抑制作用以外還具有顯著的胃細胞保護效應。因此，它們不僅用於治療還可以用於預防這些疾病。這兩種效應不僅僅從構成該鹽的兩個組份效應的總和表現出來，同時也觀察到物質的協同作用。
法莫替丁是已知的胃酸分泌抑制藥，其效應取決於它的H2受體拮抗作用。然而，法莫替丁不具有任何細胞保護作用。
到目前為止，從文獻中不知道任何一種法莫替丁鹽或含法莫替丁的組合物能顯著地影響法莫替丁的藥理活性。至今所描述的法莫替丁鹽(如法莫替丁鹽酸化物)，只知道其作為製備法莫替丁的中間體(例如見西班牙專利說明書2，012，735號)。與穀氨酸或精氨酸形成的法莫替丁鹽及其與抗壞血酸形成的雙鹽在歐洲專利說明書277，900號中有所描述。
在式(Ⅰa)化合物中x代表氧或硫或NH基，R代表氫原子或羥基，C1-4烷氧基。
在式(Ⅰb)化合物中Q代表氫或任意取代的苯基，其中的取代基可以是滷素。m值是0或1而n是0，1或2。當虛線代表另一個化學鍵時p值是1而當p是2時虛線不是鍵。
在式(Ⅰc)化合物中R1代表甲基，任意取代的苯基，C1-4烷氧基或四氫萘基。
本發明鹽的形成可以通過將式
或
或
的起始化合物分別與式(Ⅲ)的法莫替丁鹼進行反應來完成。法莫替丁鹼可以按照如比利時專利說明書905，409號來製備。參與物質化學計量比的成份可以在惰性有機溶劑或惰性有機溶劑與水的混合物中進行反應，並且如果需要鹽的形成可以通過溫和加熱來完成。
合適的有機溶劑有如甲醇，乙醇或乙酸乙酸。鹽形成後(它可以任意地由反應混合物變得澄清來顯示)將產品用幾種已知的方法來分離，例如a)通過冷卻促進結晶;
b)通過蒸發溶劑然後加入惰性有機溶劑以促進結晶產品的沉澱;或c)當產品是極微溶時通過將產品直接從反應混合物中過濾出來。
已經證明甲醇，乙醇，乙酸乙酯，二乙醚和乙腈是產品結晶較優選的惰性有機溶劑。
式(Ⅱa)的起始物質，4-氧-4H-1-苯並吡喃-2-羧酸和4-羥基喹啉-2-羧酸是商品化的。4-氧-4H-1-苯並硫代吡喃-2-羧酸可以用J.Schmutz等人的方法[Helv.chim.Acta 34，769(1951)]來製備。
式(Ⅱb)的起始物質可以按照如下列參考文獻加以製備L.N.Ower等人J.Chem.Soc、，3109(1949);已公布的日本專利說明書47-17836(1969);或匈牙利專利申請3572/89號。
式(Ⅱc)的起始物質的製備可以用R.Scheffold的方法[Helv.chim.Acta 50，798(1967)]或O.Grummitt等人的方法[Org.Synth.Coll.Vol.3，109(1055)]來完成。
本發明的組合物和新化合物都進行了詳細的藥學研究。混合物和新的化合物在Shay試驗[Gastroenterology 5，43(1945)]中及在Robert試驗[Gastroenterology77，761(1979)]中分別顯示了胃酸分泌抑制作用和顯著的細胞保護效應。
為評價對由阿司匹林和緊張引起的胃潰瘍[RainsfordAge-nts and Actions5，553(1975)]及對消炎痛引發胃潰瘍的抑制作用還進行了另外的研究。按照後面的方法將預先餓了24小時的雌性RG-Wistar鼠口服受試化合物，然後30分鐘後口服20mg/kg消炎痛，並測定ED50值。結果總結在下列表中。表中數值明確證明了本發明混合物及新鹽的有價值的胃細胞保護及顯著的胃酸分泌抑制效應。人體的大概劑量為50和500mg活性試劑/kg體重。
表1法莫替丁，3-苯基磺醯基-2(E)-丙烯酸及二者形成的鹽(見實施例5)的藥理比較研究對Shay模型 對酸性醇模中胃酸分泌的 型中胃細胞抑制作用 的保護效果ED50ED50法莫替丁 0.5 83
3-苯基磺醯基- 11 32(E)-丙烯酸法莫替丁鹽
(實施例5) 1.0 5.4ED50值是產生50%抑制作用的口服劑量(以mg/kg表示)。
表2法莫替丁，3-(4-氟苯基磺醯基)-2(E)-丙烯酸及二者形成的鹽(見實施例6)的藥理比較研究對Shay模型 對酸性醇模中胃酸分泌的 型中胃細胞抑制作用 的保護效果ED50ED50法莫替丁 0.5 83
3-(4-氟苯基磺醯 10 3.3基)-2(E)-丙烯酸法莫替丁鹽
(實施例6) 0.5 9.2ED50值是產生50%抑制作用的口服劑量(以mg/kg表示)。
表3法莫替丁，3-苄基磺醯基-2(E)-丙烯酸及二者形成的鹽(見實施例8)的藥理比較研究對Shay模型 對酸性醇模中胃酸分泌的 型中胃細胞抑制作用 的保護效果ED50ED50法莫替丁 0.5 83
3-苄基磺醯基- 34 122(E)-丙烯酸法莫替丁鹽
(實施例8) 0.5 5ED50值是產生50%抑制作用的口服劑量(以mg/kg表示)。
表1到3說明本發明法莫替丁鹽能極好地抑制胃酸分泌(口服ED50值為0.5到1mg/kg)並同時具有很強的胃細胞保護效果(口服ED50值為5到9.2mg/kg)。實施例8化合物的胃細胞保護效果比單獨作用法莫替丁和相應的丙烯酸成份效果更好。
表4法莫替丁，4-氧-4-(5，6，7，8-四氫-2-萘基)-2(E)-丁烯酸及二者形成的鹽(見實施例11)的藥理比較研究對Shay模 對酸性醇模 消炎痛緊張 MIC××型中胃酸分 型中胃細胞 誘發胃潰模型泌的抑制作用 的保護效果 瘍模型ED50μg/mlED50ED50ED50法莫替丁 0.5 83 20(38%)*0.3 無活性
4-氧-4-(4,6,7,8-四氫-2-萘43 0.3 50(25%) 50(61%) 62-125基-2(E)-丁烯酸法莫替丁鹽(實施例11) 1.5 2.7 5ED50值是產生50%抑制作用的口服劑量(以mg/kg表示)。
××＝體外測定的對幽門螺旋菌(Helicobacterpylori)的殺菌效果MIC是最小抑制濃度;
＊＝是指產生所給抑制百分率的化合物的劑量。
表5法莫替丁，4-氧-4-苯基-2(E)-丁烯酸及二者形成的鹽(見實施例12)的藥理比較研究對Shay模 對酸性醇模 消炎痛緊張 MIC××型中胃酸分 型中胃細胞 誘發胃潰模型泌的抑制作用 的保護效果 瘍模型ED50μg/mlED50ED50ED50
法莫替丁 0.5 83 20(38%)*
4-氧-4-苯基-2(E)- 22 0.5 50(54%)*25**31-125丁烯酸法莫替丁鹽(實施例12) 1.2 1.5 5 0.3ED50值是產生50%抑制作用的口服劑量(以mg/kg表示)。
××＝體外測定的對幽門螺旋菌的殺菌效果;
MIC 是指最小抑制濃度;
＊ 是指能產生所給抑制百分率的化合物的劑量;
＊＊ 是指使胃潰瘍惡化的組合物的劑量。
表6法莫替丁，4-氧-2(E)-戊烯酸及二者形成的鹽(見實施例13)的藥理比較研究對Shay模 對酸性醇模 消炎痛緊張 MIC××型中胃酸分 型中胃細胞 誘發胃潰模型泌的抑制作用 的保護效果 瘍模型ED50μg/mlED50ED50ED50
法莫替丁 0.5 83 20(38%)*0.3 無活性
4-氧-2(E)-17 0.5 50(35%)*25**15-125戊烯酸法莫替丁鹽(實施例13) 0.7 2.2 2 0.1 125-500ED50值是產生50%抑制作用的口服劑量(以mg/kg表示);
××體外測定的對幽門螺旋菌的殺菌效果;
MIC 是指最小抑制濃度;
＊ 是指產生所給抑制百分率的化合物劑量;
＊＊ 是指使胃潰瘍惡化的組合物的劑量。
從表4到6可以看到本發明的鹽保持了法莫替丁較好的胃酸分泌抑制效果並顯示出優異的協同胃細胞保護作用。
表7(總結)法莫替丁和幾種法莫替丁鹽的藥理效力預防試驗化合物 對慢性潰瘍 對幽門螺Shay 胃細胞 消炎痛 緊張名稱或 模型治癒 旋菌的抗試驗 保護 潰瘍 潰瘍實施例號 促進作用 菌作用ED50ED50ED50ED50法莫替丁 0.5 83 0.3 20(38%)*5(59%)**無活性實施例5 1.0 5.4 0.2 16 10(58%)**無活性實施例8 0.5 5.0 0.1 23 10(57%)**500-200×
實施例11 1.5 2.7 0.4 5.0 10(44%)**62-250×
實施例12 1.2 1.5 0.3 5.0 10(56%)**62-250×
實施例13 0.7 2.5 0.1 2.0 10(63%)**125-500×
實施例1 1.2 21 0.1 50(24%)*未試驗未試驗ED50值是產生50%抑制作用的口服劑量(以gm/kg表示);
×是指MIC值(以mg/ml表示)，即最小抑制濃度;
＊指抑制作用＊＊指治癒百分率。
從表7可以看出，在保持了法莫替丁較好的抗潰瘍活性的同時，式(Ⅰ)的法莫替丁鹽是極好的胃細胞保護物質，其中的幾個化合物也具有較好的抗菌效果。
從上面的數據可以看出，雖然與法莫替丁比較4-氧-2-戊烯酸具有較弱的胃酸分泌抑制效應，但是實施例13的兩種鹽及含法莫替丁和4-氧-2-戊烯酸的各種比例的混合物可以與法莫替丁幾乎相同的程度抑制胃酸的分泌。
從上面的表明顯看到，雖然與法莫替丁比較3-苄基磺醯基-2(E)-丙烯酸和3-(4-氟苯基磺醯基)-2(E)-丙烯酸都具有較弱的酸分泌抑制效應，但是實施例8和6的兩種鹽都可以與法莫替丁幾乎相同的程度抑制胃酸的分泌。可以證明法莫替丁/3-苄基磺醯基-2(E)-丙烯酸或法莫替丁/3-(4-氟苯基磺醯基)-2(E)-丙烯酸的6∶4混合物是強度相似的吸酸分泌抑制劑。
從上面的數據可以看出3-苯基磺醯基-2(E)-丙烯酸是比法莫替丁弱的胃酸分泌抑制劑。比較而言，實施例5的鹽或法莫替丁與3-苯基磺醯基-2(E)-丙烯酸重量比為6.1∶3.9的混合物都顯示出與法莫替丁相似的胃酸分泌抑制作用。
藉助於下列非限定性實施例對本發明進行詳細說明。
實施例11，4-二氫-4-氧喹啉-2-羧酸法莫替丁鹽的製備在攪拌的同時，向3.4g(0.01mole)法莫替丁的200ml乙醇懸浮液中分批加入含1.9g(0.01mole)1，4-二氫-4-氧喹啉-2-羧酸的200ml乙醇懸浮液，然後將混合物在室溫下攪拌24小時。將產品過濾並用乙醇洗滌後，得到產量為5.0g(96%0的標題鹽，m.p.162-165℃。
實施例24-氧-4H-1-苯並吡喃-2-羧酸法莫替丁鹽的製備將含3.4g(0.01mole)法莫替丁的20ml甲醇懸浮液加到1.9g(0.01mole)4-氧-4H-苯並吡喃-2-羧酸的20ml甲醇和20ml乙酸乙酯混合物的懸浮液中。將懸浮液回流煮沸2小時，然後在10℃繼續攪拌幾小時。過濾後將產品用乙酸乙酯洗滌並在90℃乾燥得到產量為4.5g(85%)的標題鹽，m.p.154-156℃(分解)。
實施例34-氧-4H-1-苯並硫代吡喃-2-羧酸法莫替丁鹽的製備。
將2.0g(0.01mole)4-氧-4H-1-苯並硫代吡喃-2-羧酸和3.37g法莫替丁溶解在100ml甲醇和50ml水的熱混合物中之後，將溶液趁熱過濾並使標題鹽在冷卻下從濾液中結晶出來。過濾後將結晶狀沉澱先後用少量的冷乙醇和二乙醚洗滌得到產量為3.8g(70%)的標題鹽，M.P150-153℃。
實施例43-(4-氯苯基硫)-2(E)-丙烯酸法莫替丁鹽的製備。
在攪拌的情況下將含2.14g(0.01mole)3-(4-氯苯基硫)-2(E)-丙烯酸的20ml乙醇溶液加到3.37g(0.01mole)法莫替丁的30ml乙醇懸浮液中。將混合物在50℃攪拌2小時，然後在室溫下攪拌3小時，過濾並將沉澱用乙醇洗滌得到產量為5.3g(96%)的標題鹽，m.p.169-172℃。
實施例53-苯基磺醯基-2(E)-丙烯酸法莫替丁鹽的製備將含1.68g(5mmoles)法莫替丁的30ml乙醇懸浮液與1.06g(5mmoles)3-苯基磺醯基-2(E)-丙烯酸的10ml乙醇溶液混合。將混合物加熱至40℃後得到一均勻溶液，將其冷卻至開始結晶。冷至0℃後將混合物攪拌2小時，過濾，用乙醇洗滌並乾燥得到產量為2.58g(94%)的標題鹽，m.p.157-158℃。
實施例63-(4-氟苯基磺醯基)-2(E)-丙烯酸法莫替丁鹽的製備將含2.3g(0.01mole)3-(4-氟苯基磺醯基)-2(E)-丙烯酸的20ml甲醇溶液加到3.37g(0.01mole)法莫替丁的40ml甲醇懸浮液中後，將反應混合物在室溫下攪拌1小時，然後蒸發溶劑。向殘餘物中加入50ml乙醇後，將沉澱出的晶體過濾並用氯仿洗滌，得到產量為5.14g(95%)的標題鹽，m.p.137℃(分解)。
實施例73-苯基磺醯基-2(E)-丙烯酸法莫替丁鹽的製備將溶解在20ml甲醇中的1.06g(5mmoles)3-苯基磺醯基-2(Z)-丙烯酸加到含1.68(5mmoles)法莫替丁的30ml甲醇懸浮液中後，將反應混合物攪拌1小時，然後加入100ml氯仿，將結晶的沉澱過濾，用二乙醚洗滌並乾燥得到產量為2.5g(91%)的標題鹽，m.p.119-122℃。
實施例83-苄基磺醯基-2(E)-丙烯酸法莫替丁鹽的製備在攪拌下將含3.37g(0.01mole)法莫替丁的40ml甲醇懸浮液與2.26g(0.01mole)3-苄基磺醯基-2(E)-丙烯酸的20ml甲醇溶液反應2小時。蒸發溶劑後，加入50ml乙醇使殘餘物結晶得到產量為5.18g(92%)的標題鹽，m.p.164-165℃。
實施例93-甲基磺醯基-2(E)-丙烯酸法莫替丁鹽的製備將3.37g(0.01mloe)法莫替丁懸浮在40ml甲醇中並加入1.5g(0.01mole)3-甲基磺醯基-2(E)-丙烯酸的10ml甲醇溶液後，短時間內結晶開始從溶液中沉澱。將沉澱過濾，用甲醇洗滌並乾燥得到產量為4.6g(94%)的標題鹽，m.p.135℃(分解)。
實施例103-苯基磺醯基丙酸法莫替丁鹽的製備將含2.14g(0.01mole)3-苯基磺醯基丙酸的20ml乙醇溶液加到3.37g(0.01mole)法莫替丁的50ml乙醇懸浮液中。攪拌2小時後，將懸浮液過濾，用乙醇洗滌並乾燥得到產量為5.5g(99%)的標題鹽，m.p.159-160℃。
實施例114-氧-4-(5，6，7，8-四氫-2-萘基)-2(E)-丁烯酸法莫替丁鹽的製備將3.37g(0.01mole)法莫替丁的20ml乙醇懸浮液分批加入含2.3g(0.01mole)4-氧-4-(5，6，7，8-四氫-2-萘基)-2(E)-丁烯酸的50ml乙醇溶液中。攪拌2小時後，將沉澱過濾得到產量為5.0g(88%)的標題鹽，m.p.158-159℃。
實施例124-氧-4-苯基-2(E)-丁烯酸法莫替丁鹽的製備在60℃下將1.76g(0.01mole)4-氧-4-苯基-2(E)-丁烯酸和3.37g(0.01mole)法莫替丁溶解在50ml甲醇中並將反應混合物攪拌1小時後，將混合物冷至室溫並結晶，將沉澱過濾，用乙腈洗滌並在40℃下乾燥得到產量為4.1g(80%)的標題鹽，m.p.129℃(分解)。
實施例134-氧-2-戊烯酸法莫替丁鹽的製備在60℃下將1.14g(0.01mole)乙醯基丙烯酸和3.37g(0.01mole)法莫替丁在50ml甲醇中攪拌1小時後，將溶液冷卻，將沉澱過濾，用乙腈洗滌並在40℃乾燥得到產量為3.5g(77%)的標題鹽，m.p.156-157℃(分解)。
實施例14活性混合劑的製備將7.5g法莫替丁與2.5g4-氧-2-戊烯酸混合得到10g活性混合劑。
實施例15活性混合劑的製備將8g法莫替丁與2g4-氧-2-戊烯酸混合得到10g活性混合劑。
實施例16活性混合劑的製備將6g法莫替丁與4g4-(5，6，7，8-四氫-2-萘基)-2(E)-丁烯酸混合得到10g活性混合劑。
實施例17活性混合劑的製備將2g法莫替丁與8g4-氧-2-戊烯酸混合得到10g活性混合劑。
實施例18活性混合劑的製備將8.2g法莫替丁與4.3g4-氧-4-苯基-2(E)-丁烯酸混合得到12.5g活性混合劑。
實施例19活性混合劑的製備將6g法莫替丁與4g3-苄基磺醯基-2(E)-丙烯酸混合得到10g活性混合劑。
實施例20活性混合劑的製備將6g法莫替丁與4g3-(4-氟苯基磺醯基)-2(E)-丙烯酸混合得到10g活性混合劑。
實施例21活性混合劑的製備將6.1g法莫替丁與3.9g3-苯基磺醯基-2(E)-丙烯酸混合得到10g活性混合劑。
實施例22藥物組合物的製備成份 量，以g表示4-氧-4H-1-苯並吡喃-2-羧酸 40法莫替丁 20
硬脂酸鎂 100聚乙烯吡咯烷酮 40滑石 60澱粉 100乳糖 200將從上面所有成分得到的混合物勻化，加入15ml水後先後製備片劑一預混合物及片劑，得到每片總活性成份的含量為60mg的片劑。
權利要求
1.下式的新化合物
其中A代表下式基團
其中R代表氫原子或羥基，C1-4烷基或烷氧基；X代表氧或硫或NH基；或A代表下式基團
其中Q代表氫原子或苯基或取代的苯基；m是0或1；n是0，1或2；當虛線代表化學鍵時P是1，或當虛線不代表化學鍵時P是2；或A代表下式基團
其中R1代表甲基，苯基，取代苯基，C1-4烷基，C1-4烷氧基或四氫萘基；B+代表下式化合物的質子化形式
2.選自下式化合物的一種化合物1、4-二氫-4-氧喹啉-2-羧酸法莫替丁鹽，4-氧-4H-1-苯並吡喃-2-羧酸法莫替丁鹽，4-氧-4H-1-苯並硫代吡喃-2-羧酸法莫替丁鹽，3-(4-氯苯基硫)-2(E)-丙烯酸法莫替丁鹽，3-苯基磺醯基-2(E)-丙烯酸法莫替丁鹽，3-(4-氟苯基磺醯基)-2(E)-丙烯酸法莫替丁鹽，3-苯基磺醯基-2(Z)-丙烯酸法莫替丁鹽，3-苄磺醯基-2(E)-丙烯酸法莫替丁鹽，3-甲基磺醯基-2(E)-丙烯酸法莫替丁鹽，3-苯基磺醯基丙酸法莫替丁鹽，4-氧-4-(5，6，7，8-四氫-2-萘基)-2(E)-丁烯酸法莫替丁鹽，4-氧-4-苯基-2(E)-丁烯酸法莫替丁鹽以及4-氧-2-戊烯酸法莫替丁鹽。
3.一種製備下式新化合物的方法
其中A代表下式基團
其中R代表氫原子或羥基，C1-4烷基或烷氧基;X代表氧或硫或NH基;或A代表下式基團
其中Q代表氫原子或苯基或取代的苯基;m是0或1;n是0，1或2;當虛線代表化學鍵時P是1，或當虛線不代表化學鍵時P是2;或A代表下式基團
其中R1代表甲基，苯基，取代的苯基，C1-4烷基，C1-4烷氧基或四氫萘基;B+代表下式化合物的質子化形式
該方法包括將下式化合物(其中A如上定義)與式(Ⅲ)化合物進行反應。
4.一種具有胃酸分泌抑制及胃細胞保護作用的藥物組合物，它包括治療有效量的式(Ⅱ)化合物(其中A如權利要求1所定義)與式(Ⅲ)化合物重量比為10∶1至1∶10的混合物;或式(Ⅰ)的新化合物(其中A和B如權利要求1所定義)，作為活性成份。
5.按照權利要求4的藥物組合物，它包括治療有效量的1，4-二氫-4-氧喹啉-2-羧酸或4-氧-4H-1-苯並吡喃-2-羧酸或4-氧-4H-1-苯並硫代吡喃-2-羧酸或3-(4-氯苯基硫)-2(E)-丙烯酸或3-苯基硫醯基-2(E)-丙烯酸或3-(4-氟苯基磺醯基)-2(E)-丙烯酸或3-苯基磺醯基-2(Z)-丙烯酸或3-苄基磺醯基-2(E)-丙烯酸或3-甲基磺醯基-2(E)-丙烯酸或3-苯基磺醯基-丙酸或4-氧-4-(5，6，7，8-四氫-2-萘基)-2(E)-丁烯酸或4-氧-2-戊烯酸分別與法莫替丁的重量比為10∶1至1∶10混合物作為活性成份。
6.按照權利要求4的藥物組合物，它包括分別以治療有效量的1，4-二氫-4-氧喹啉-羧酸法莫替丁鹽或4-氧-4H-1-苯並硫代吡喃-2-羧酸法莫替丁鹽或3-(4-氯苯基硫)-2(E)-丙烯酸法莫替丁鹽或3-苯基磺醯基-2(E)-丙烯酸法莫替丁鹽或3-(4-氟苯基磺醯基)-2(E)-丙烯酸法莫替丁鹽或3-苄基磺醯基-2(E)-丙烯酸法莫替丁鹽或3-甲基磺醯基-2(E)-丙烯酸法莫替丁鹽或3-苯基磺醯基丙酸法莫替丁鹽或4-氧-4-(5，6，7，8-四氫-2-萘基)-2(E)-丁烯酸法莫替丁鹽或4-氧-4-苯基-2(E)-丁烯酸法莫替丁鹽或4-氧-2-戊烯酸法莫替丁鹽作為活性成份。
7.治療和/或預防哺乳動物，包括人體的食管，胃和十二指腸的炎症及潰瘍性疾病的方法，其特徵在於給待治療的哺乳動物施用治療有效量的式(Ⅰ)新化合物(其中A和B+如權利要求1所定義)或式(Ⅱ)化合物(其中A如權利要求1所定義)與式(Ⅲ)化合物重量比為10∶1至1∶10的混合物本身或藥物組合物形式。
全文摘要
本發明涉及新的胃酸分泌抑制及胃細胞保護性藥物組合物，它包括式(II)化合物A—COOH(II)與式(III)化合物，或式(I)新化合物的重量比為10∶1至1∶10的混合作為活性成分。本發明進一步涉及式(I)的新化合物，其中A和B本發明的式(I)化合物及組合物用於治療和/或預防哺乳動物食管，胃及十二指腸的炎症及潰瘍性疾病。
文檔編號C07C59/84GK1074440SQ9211383
公開日1993年7月21日 申請日期1992年12月19日 優先權日1991年12月20日
發明者T·福多, J·費希爾, L·多貝, E·馬萬尤斯, K·索克, I·巴洛, F·特瑞斯喬爾, E·彭恩依, K·加斯帕, E·依澤爾, J·馬圖茨, K·薩依, L·索波尼, G·哈齊斯 申請人:格德昂·理察化學工廠股份公司