光學活性氧代庚烯酸酯的製備方法

2023-12-03 11:17:31 2

專利名稱：光學活性氧代庚烯酸酯的製備方法
技術領域：
本發明涉及光學活性(E)-7-[2-環丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-基]-5-羥基-3-氧代庚-6-烯酸酯的製備方法，該物質為對於預防和治療高血脂症、動脈硬化症等有用的(3R，5S，6E)-7-[2-環丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-基]-3，5-二羥基庚-6-烯酸鹽的合成中間體。
背景技術：
作為本發明的目的化合物-下式(III) [式中，R表示碳原子數1-4的烷基]所示的光學活性(E)-7-[2-環丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-基]-5-羥基-3-氧代庚-6-烯酸酯(以下稱為「化合物(III)」)的製備方法，已知的方法(特開平8-92217號公報)是，在使光學活性席夫鹼和鈦化合物反應而製備的光學活性席夫鹼-鈦配位化合物的存在下，在有機溶劑中使下式(II) 所示(E)-3-[2-環丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-基]-丙-2-烯-1-醛(以下稱為「化合物(II)」)和乙醯基乙烯酮反應。
此外，在Tetrahedron Asymmetry，2000年，第11卷，2255-2258頁和Tetrahedron Asymmetry，2001年，第12卷，959～963頁中記載了在光學活性聯萘酚-鈦配位化合物的存在下使下式(I) [式中，R表示碳原子數1～4的烷基。]所示的1，3-雙(三甲基甲矽烷氧基)-1-烷氧基丁-1，3-二烯(以下稱為「化合物(I)」)和醛反應製備光學活性醇的方法。
但是，特開平8-92217號公報中記載的方法由於光學活性席夫鹼-鈦配位化合物的製備方法需要多個步驟，因此複雜，而且反應製備的化合物(III)的光學純度為78％ee左右，為了得到能夠用作合成中間體程度的具有高光學純度的化合物(III)，還需要光學分離等操作。
此外，Tetrahedron Asymmetry，2000年，第11卷，2255～2258頁和Tetrahedron Asymmetry，2001年，第12卷，959～963頁中記載的製備方法雖然收率和光學純度較高，但需要對使用的溶劑進行蒸餾精製等，不僅反應條件嚴格，而且在製備配位化合物時要添加高溫乾燥過的分子篩，對於這些方面等，很難說是實用的方法。

發明內容
針對上述課題，本發明人反覆進行了銳意研究，其結果發現在通過使1，1』-聯-2-萘酚和四異丙氧基鈦反應而容易地製備的光學活性聯萘酚-鈦配位化合物的存在下，化合物(I)和化合物(II)的反應中，通過在反應體系中添加金屬鹽和各種胺，光學純度和反應收率大幅提高。此外，反應後，通過直接在體系內對反應混合物進行脫甲矽烷基化，可以以85％以上的收率得到光學純度99％ee以上的目的化合物(III)，從而完成了本發明。
即，本發明涉及下式(III)
[式中，R表示碳原子數1～4的烷基。]所示光學活性(E)-7-[2-環丙基-4-(氟苯基)-喹啉-3-基]-5-羥基-3-氧代庚-6-烯酸酯的製備方法，其特徵在於在使1，1』-聯-2-萘酚和四異丙氧基鈦反應而製備的光學活性聯萘酚-鈦配位化合物、金屬鹽和胺存在下，使下式(I) [式中，R表示與上述相同的意思。]所示1，3-雙(三甲基甲矽烷氧基)-1-烷氧基丁-1，3-二烯和下式(II) 所示(E)-3-[2-環丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-基]-丙-2-烯-1-醛反應，然後對製得的反應產物進行脫甲矽烷基化處理。
具體實施例方式
在本發明的製備方法中使用的光學活性聯萘酚-鈦配位化合物，例如，可以根據Ji-Tao Wang等的方法(Synthesis，1989年，291～292頁)，在甲苯、苯、二氯甲烷、二乙基醚等有機溶劑中通過使(S)-(-)-或(R)-(+)-1，1』-聯-2-萘酚和四異丙氧基鈦反應，容易地製備，可以在不分離的情況下在下述工序中使用。
用於光學活性聯萘酚-鈦配位化合物製備的四異丙氧基鈦的使用量，相對於光學活性1，1』-聯-2-萘酚1摩爾，為0.5～2.3摩爾，優選0.85～1.15摩爾。
製備化合物(III)時的光學活性聯萘酚-鈦配位化合物的使用量，相對於化合物(II)1摩爾，為0.001～1摩爾，優選0.02～0.06摩爾。
在本發明的製備方法中使用的化合物(I)中，式(I)中的R表示碳原子數1～4的烷基，而且優選使用表示甲基或乙基的烷基。
化合物(I)可以根據辻等的方法(Chem.Letter.，1978年，649頁)，通過使乙醯乙酸烷基酯和氯化三甲基矽烷反應而製備的3-(三甲基甲矽烷氧基)丁-2-烯酸烷基酯與二異丙基氨基鋰反應，然後與氯化三甲基矽烷反應的方法製備。
製備化合物(III)時的化合物(I)的使用量，相對於化合物(II)1摩爾，為1～5摩爾，優選1～3摩爾。
作為製備化合物(III)時加入的金屬鹽，可以列舉氯化鋰、溴化鋰、醋酸鋰、氫氧化鋰、硼酸鋰、磷酸鋰等鋰鹽，以及氯化鈉、氯化鉀、氯化鎂、氯化鋁、氯化銅等鋰以外的金屬的鹽。因使用的胺的量和種類、光學活性聯萘酚-鈦配位化合物的濃度、化合物(II)的濃度等的不同而不同，其中鋰鹽類可以產生理想的結果，在該鋰鹽類中更優選氯化鋰。
上述金屬鹽的使用量因一起加入的光學活性聯萘酚-鈦配位化合物和胺的量、反應液的濃度等的不同而不同，當使用氯化鋰時，相對於化合物(II)1摩爾，為0.03～1.0摩爾，優選為0.1～0.4摩爾。
作為製備化合物(III)時加入的胺，可以列舉N，N，N』，N』-四甲基乙二胺、二異丙基乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、嗎啉等，N，N，N』，N』-四甲基乙二胺、二異丙基乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶得到理想的結果，其中更優選N，N，N』，N』-四甲基乙二胺。
上述胺的使用量因使用的胺的種類、一起加入的光學活性聯萘酚-鈦配位化合物和金屬鹽的量、反應液的濃度等的不同而不同，當使用N，N，N』，N』-四甲基乙二胺時，相對於化合物(II)1摩爾，為0.03～2.0摩爾，考慮對反應的後處理等的影響，優選為0.1～1.2摩爾。
如果上述胺與反應無關，也可以在製備化合物(I)時添加。
根據本發明，在製備化合物(III)時使用氯化鋰和N，N，N』，N』-四甲基乙二胺時，它們的使用量因一起加入的光學活性聯萘酚-鈦配位化合物的量、反應液的濃度等的不同而不同，相對於化合物(II)1摩爾，氯化鋰為0.03～1.0摩爾，N，N，N』，N』-四甲基乙二胺為0.03～2.0摩爾；優選氯化鋰為0.1～0.4摩爾，N，N，N』，N』-四甲基乙二胺為0.1～1.2摩爾。
本發明的方法可以通過在氮氣、氦氣、氬氣等惰性氣體氣流中，在光學活性聯萘酚-鈦配位化合物、金屬鹽和胺的存在下，在有機溶劑中使化合物(I)和化合物(II)反應而進行。
使用的有機溶劑，只要不參與反應，並無特別限制，通常可以使用四氫呋喃、二乙基醚、二異丙基醚等醚類溶劑，優選四氫呋喃。有機溶劑的使用量並無特別限制，通常相對於化合物(II)為1～100倍(質量比)，優選為5～30倍(質量比)。
反應溫度因使用的有機溶劑的種類和量等的不同而不同，通常為-20～55℃，優選0～45℃。
反應時間因使用的化合物(II)的濃度、使用的光學活性聯萘酚-鈦配位化合物及溶劑的種類和量、反應溫度等的不同而不同，通常為2～12小時，優選為2～6小時。
反應結束後，通過向反應混合物中加入水或各種水溶液進行攪拌，使反應停止。通常可以使用水、碳酸氫鈉水溶液、食鹽水、碳酸鈉水溶液、氨水溶液、酒石酸鹽水溶液等，優選碳酸氫鈉水溶液、食鹽水。使用的濃度並無特別限制，碳酸氫鈉水溶液時，優選3.5％～飽和溶液，食鹽水時，優選10％～飽和溶液。水溶液的使用量因濃度和種類的不同而不同，例如，使用飽和碳酸氫鈉水溶液時，相對於反應混合物通常為0.1～10倍(容積比)，優選0.1～5倍(容積比)。
從反應混合物中提取反應產物的方法因反應溶劑的種類的不同而不同，當使用四氫呋喃作為反應溶劑時，在減壓下將四氫呋喃餾去，使用有機溶劑萃取反應產物。有機溶劑的種類，只要是不與水自由混合的溶劑即可，並無特別限制，可以使用醋酸乙酯、二乙基醚、甲苯等，優選醋酸乙酯。有機溶劑的使用量並無特別限制，相對於反應混合物通常為0.1～10倍(容積比)，優選為0.5～2倍(容積比)。
為了除去反應產物的甲矽烷基和精製通過除去甲矽烷基而生成的化合物(III)，在上述提取溶液中加入酸進行攪拌，使化合物(III)和酸的鹽析出，進行過濾分離。使用的酸可以為硫酸、鹽酸等無機酸，優選硫酸。用鹼性水溶液對過濾分離的鹽進行解鹽，用有機溶劑進行萃取和結晶，得到目的化合物。作為用於解鹽的鹼性溶液，可以使用碳酸氫鈉水溶液、碳酸鈉水溶液等鹼金屬碳酸鹽的水溶液、氫氧化鈉等鹼金屬水溶液、氨水溶液等，優選碳酸鈉水溶液。
這樣製備的化合物(III)具有99％ee的高光學純度，因此作為用於預防和治療高血脂症、動脈硬化症等的(3R，5S，6E)-7-[2-環丙基-4-(氟苯基)-喹啉-3-基]-3，5-二羥基庚-6-烯酸鹽的合成中間體，具有足以直接使用的品質。
實施例以下結合實施例對本發明進行說明，但本發明並不限於這些實施例。
此外，各光學異構體的光學純度(％ee)用高效液相色譜法(HPLC)，在以下條件下進行測定。
色譜柱CHIRALPAK AD(ダイセル化學株式會社制)移動層己烷∶乙醇＝95∶5流速1.0mL/min檢測波長254nm此外，在實施例中反應的進行程度用高效液相色譜法(HPLC)，在以下條件下進行測定。
色譜柱L-Column-ODS(化學品檢查協會(財)制)移動層分級條件(從0.01M醋酸銨緩衝液(PH5.3)∶乙腈＝60∶40開始分析，40分鐘後為10∶90)
流速1.0mL/min檢測波長254nm參考例11，3-雙(三甲基甲矽烷氧基)-1-乙氧基丁-1，3-二烯的製備1)3-(三甲基甲矽烷氧基)丁-2-烯酸乙酯的製備在氮氣氛下，使乙醯乙酸乙酯182.21g(1.4mol)和三乙胺169.98g(1.4mol)溶解於由四氫呋喃182mL和己烷1.64L構成的混合溶劑中。在21～45℃下向該溶液中滴入氯化三甲基矽烷167.3g(1.54mol)，然後在25℃下攪拌3小時。將反應混合物冷卻到10℃，加入水547mL，使反應停止，然後分離有機層。用水273mL將有機層洗滌2次，用無水硫酸鎂54.7g乾燥後，進行過濾。將溶劑餾去，得到3-(三甲基甲矽烷氧基)丁-2-烯酸乙酯301.3g(粗收率106.4％)。
2)1，3-雙(三甲基甲矽烷氧基)-1-乙氧基丁-1，3-二烯的製備在氮氣氛下，使二異丙胺28.13g(0.28mol)溶解於四氫呋喃240mL中，然後冷卻到-20℃。向該溶液中滴入濃度2.66mol/L的正丁基鋰/正己烷溶液100.3mL(0.27mol)，然後在-30～-20℃下攪拌30分鐘。將該溶液冷卻到-80℃，在-80℃～-93℃下滴入3-(三甲基甲矽烷氧基)丁-2-烯酸乙酯45.0g(0.22mol)，在-90℃下攪拌1小時後，在-100℃下滴入氯化三甲基矽烷31.4g(0.29mol)，攪拌3小時。在室溫、減壓下將溶劑餾去，將殘渣溶解於正己烷585mL中，在0～5℃下攪拌1小時後，靜置14小時，將析出的不溶物濾去。在減壓下將溶劑餾去，得到1，3-雙(三甲基甲矽烷氧基)-1-乙氧基丁-1，3-二烯濃縮殘渣59.85g。
實施例1(5S，6E)-7-[2-環丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-基]-5-羥基-3-氧代庚-6-烯酸乙酯的製備在氮氣氛下，使(E)-3-[2-環丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-基]-丙-2-烯-1-醛25.0g(0.079mol)溶解於四氫呋喃305.0g中。在該溶液中加入使(S)-(-)-1，1』-聯-2-萘酚和四異丙氧基鈦溶解於甲苯中而得到的混合溶液6.35g(0.0016mol)，然後加入氯化鋰1.10g(0.026mol)和N，N，N』，N』-四甲基乙二胺6.14g(0.053mol)，滴入按照參考例1製備的1，3-雙(三甲基甲矽烷氧基)-1-烷氧基丁-1，3-二烯濃縮殘渣51.34g，然後在27～30℃下攪拌4小時。
在反應混合物中加入由離子交換水32.5mL和飽和碳酸氫鈉水溶液32.5mL構成的水溶液，使反應停止，在減壓下餾去四氫呋喃，用醋酸乙酯675mL萃取有機層。用離子交換水125mL和飽和碳酸氫鈉水溶液125mL洗滌萃取液，用無水硫酸鎂20g進行乾燥，然後過濾。
將濾液冷卻到0℃，滴入50重量％硫酸水溶液23.9g(0.118mol)，然後在0～5℃下攪拌2小時。過濾分離生成的硫酸鹽，然後用醋酸乙酯25mL洗滌2次。
使製備的硫酸鹽在溼品的狀態下分散於由醋酸乙酯250mL和離子交換水100mL構成的2層溶劑中，在26℃下加入10重量％碳酸鈉水溶液150mL，然後在26～28℃下攪拌30分鐘。分離有機層，在水層中加入醋酸乙酯200mL，進行再萃取，合併有機層，用飽和食鹽水125mL進行洗滌，用無水硫酸鈉20g乾燥後，進行過濾。
在減壓下將濾液濃縮到總質量為約70g，加入乙基環己烷125g，然後在減壓下餾去溶劑60g。冷卻到0～5℃，再加入乙基環己烷250g，然後攪拌2小時。將析出的結晶過濾分離，在減壓下進行乾燥，得到(5S，6E)-7-[2-環丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-基]-5-羥基-3-氧代庚-6-烯酸乙酯30.06g。
光學純度99％ee以(E)-3-[2-環丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-基]-丙-2-烯-1-醛為基礎的收率85.2％熔點90.5～92.0℃1H-NMR(CDCl3，400MHz，ppm)δ1.0～1.1(m，2H)、1.28(t，J＝7.3Hz，3H)、1.3～1.4(m，2H)、2.3～2.4(s，1H)、2.53(s，1H)、2.53(d，J＝3.0Hz，1H)、2.6～2.8(m，1H)、3.43(s，2H)、4.21(q，J＝7.3Hz，2H)、4.5～4.7(m，1H)、5.58(dd，J＝5.9Hz，16.1Hz，1H)、6.67(dd，J＝1.5Hz，16.1Hz，1H)、7.1～7.3(m，4H)、7.2～7.4(m，2H)、7.5～7.7(m，1H)、7.95(d，J＝8.3Hz，1H)。
為了考查是否添加氯化鋰和N，N，N』，N』-四甲基乙二胺對反應速度和光學純度產生的影響，進行以下實驗。
實施例2添加了氯化鋰和N，N，N』，N』-四甲基乙二胺兩者的實驗在氮氣氛下，使(E)-3-[2-環丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-基]-丙-2-烯-1-醛1.0g(3.15mmol)溶解於四氫呋喃12mL中。在該溶液中加入在二氯甲烷中使(S)-(-)-1，1』-聯-2-萘酚和四異丙氧基鈦反應後將溶劑餾去而製備的光學活性聯萘酚-鈦配位化合物的粉末42.57mg(0.0945mmol)，然後加入氯化鋰40.1mg(0.945mmol)和N，N，N』，N』-四甲基乙二胺292.9mg(2.52mmol)，滴入按照參考例1製備的1，3-雙(三甲基甲矽烷氧基)-1-烷氧基丁-1，3-二烯濃縮殘渣1.73g(6.3mmol)，然後在27～30℃下攪拌。
反應開始5小時時，在用L-Column-ODS的HPLC分析中對反應終點進行了確認，通過CHIRALPAK AD確定的光學純度為99.9％以上。
比較例1氯化鋰和N，N，N』，N』-四甲基乙二胺兩者都不添加的實驗在氮氣氛下，使(E)-3-[2-環丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-基]-丙-2-烯-1-醛1.0g(3.15mmol)溶解於四氫呋喃12mL中。在該溶液中加入在二氯甲烷中使(S)-(-)-1，1』-聯-2-萘酚和四異丙氧基鈦反應後將溶劑餾去而製備的光學活性聯萘酚-鈦配位化合物的粉末42.57mg(0.0945mmol)，滴入按照參考例1製備的1，3-雙(三甲基甲矽烷氧基)-1-烷氧基丁-1，3-二烯濃縮殘渣1.73g(6.3mmol)，然後在27～30℃下攪拌。
在用L-Column-ODS的HPLC分析中，直到對反應終點進行確認需要反應時間31小時，通過CHIRALPAK AD確定的光學純度為7.2％ee。
比較例2添加氯化鋰而不添加N，N，N』，N』-四甲基乙二胺的實驗在氮氣氛下，使(E)-3-[2-環丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-基]-丙-2-烯-1-醛1.0g(3.15mmol)溶解於四氫呋喃12mL中。在該溶液中加入在二氯甲烷中使(S)-(-)-1，1』-聯-2-萘酚和四異丙氧基鈦反應後將溶劑餾去而製備的光學活性聯萘酚-鈦配位化合物的粉末42.57mg(0.0945mmol)，然後加入氯化鋰40.2mg(0.945mmol)，滴入按照參考例1製備的1，3-雙(三甲基甲矽烷氧基)-1-烷氧基丁-1，3-二烯濃縮殘渣1.73g(6.3mmol)，然後在27～30℃下攪拌。
在用L-Column-ODS的HPLC分析中，直到對反應終點進行確認需要反應時間70小時，通過CHIRALPAK AD確定的光學純度為92.7％ee。
比較例3添加N，N，N』，N』-四甲基乙二胺而不添加氯化鋰的實驗在氮氣氛下，使(E)-3-[2-環丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-基]-丙-2-烯-1-醛1.0g(3.15mmol)溶解於四氫呋喃12mL中。在該溶液中加入在二氯甲烷中使(S)-(-)-1，1』-聯-2-萘酚和四異丙氧基鈦反應後將溶劑餾去而製備的光學活性聯萘酚-鈦配位化合物的粉末42.57mg(0.0945mmol)，然後加入N，N，N』，N』-四甲基乙二胺292.92mg(2.52mmol)，滴入按照參考例1製備的1，3-雙(三甲基甲矽烷氧基)-1-烷氧基丁-1，3-二烯濃縮殘渣1.73g(6.3mmol)，然後在27～30℃下攪拌。
在用L-Column-ODS的HPLC分析中，反應時間直到94小時，也沒能對反應終點進行確認，通過CHIRALPAK AD確定的光學純度為94.3％ee。
產業上的利用可能性根據本發明，可以以90％以上的高收率製備具有99％ee以上的高光學純度的光學活性(E)-7-[2-環丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-基]-5-羥基-3-氧代庚-6-烯酸酯，由於可以理想地用作預防和治療高血脂症和動脈硬化症等的(3R，5S，6E)-7-[2-環丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-基]-3，5-二羥基庚-6-烯酸鹽的合成中間體，因此在工業上有用。
權利要求
1.下式(III) [式中，R表示碳原子數1～4的烷基]所示光學活性(E)-7-[2-環丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-基]-5-羥基-3-氧代庚-6-烯酸酯的製備方法，其特徵在於在使1，1』-聯-2-萘酚和四異丙氧基鈦反應而製備的光學活性聯萘酚-鈦配位化合物、金屬鹽和胺存在下，使下式(I) [式中，R表示與上述相同的意思]所示1，3-雙(三甲基甲矽烷氧基)-1-烷氧基丁-1，3-二烯和下式(II) 所示(E)-3-[2-環丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-基]-丙-2-烯-1-醛反應，然後對得到的反應產物進行脫甲矽烷基化處理。
2.權利要求1記載的製備方法，其特徵在於所述金屬鹽為氯化鋰、溴化鋰、醋酸鋰、氫氧化鋰、硼酸鋰、磷酸鋰、氯化鈉、氯化鉀、氯化鎂、氯化鋁或氯化銅。
3.權利要求1記載的製備方法，其特徵在於所述胺為N，N，N』，N』-四甲基乙二胺、二異丙基乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、三乙胺或嗎啉。
4.權利要求1記載的製備方法，其特徵在於所述金屬鹽為氯化鋰，所述胺為N，N，N』，N』-四甲基乙二胺。
全文摘要
重要的醫藥合成中間體－式(III)所示光學活性(E)－7－[2－環丙基－4－(4－氟苯基)－喹啉－3－基]－5－羥基－3－氧代庚－6－烯酸酯的新的製備方法，其包括在由1，1』－聯－2－萘酚和四異丙氧基鈦製備的光學活性聯萘酚－鈦配位化合物、金屬鹽和胺存在下，使式(I)所示1，3－雙(三甲基甲矽烷氧基)－1－烷氧基丁－1，3－二烯和式(II)所示(E)－3－[2－環丙基－4－(4－氟苯基)－喹啉－3－基]－丙－2－烯－1－醛反應，然後對反應產物進行脫甲矽烷基化處理。
文檔編號C07D215/14GK1589263SQ0282273
公開日2005年3月2日 申請日期2002年11月14日 優先權日2001年11月14日
發明者堀內貴, 清水政道, 近藤章一, 副島正, 梅尾和寬 申請人:日產化學工業株式會社, 三共化成工業株式會社