作為選擇性11-β-羥基類固醇脫氫酶1型抑制劑的7-氮雜吲哚衍生物的製作方法

2023-11-12 02:46:02 1

專利名稱：作為選擇性11-β-羥基類固醇脫氫酶1型抑制劑的7-氮雜吲哚衍生物的製作方法
技術領域：
本發明涉及作為ll-β羥基類固醇脫氫酶1型(11 β -HSD-1)酶選擇性抑制劑的 7_氮雜吲哚衍生物以及這些化合物用於治療和預防代謝症候群、糖尿病、胰島素耐受、月巴 胖、脂質失調、青光眼、骨質疏鬆症、認知障礙、焦慮、抑鬱、免疫疾病、高血壓和其他疾病和 狀況的用途。
背景技術：
羥基類固醇脫氫酶(HSDs)通過將留體激素轉化為其非活性代謝物來調節留體激 素受體的佔據與激活。近期綜述參見Nobel等，Eur. J. Biochem. 2001，268 :4113_4125。有多種HSDs存在。ll-β -羥基類固醇脫氫酶(11 β _HSD)催化活性糖皮質激素 (如皮質醇和皮質酮)及其惰性形式(如可的松和11-脫氫皮質酮)的相互轉換。該同種 型ll-β羥基類固醇脫氫酶1型(11 β -HSD1)在肝臟、脂肪組織、腦、肺和其他糖皮質激素 組織內廣泛表達，而同種型2(11 β-HSD2)的表達則限於表達鹽皮質激素受體的組織中，如 腎、腸及胎盤。因此11 β "HSD2的抑制與嚴重的副作用，如高血壓相關。皮質醇過剩與許多疾病相關，包括糖尿病、肥胖、血脂異常、胰島素耐受和高血壓。 施用11 β-HSDl抑制劑降低靶組織中皮質醇和其它11 β-羥基類固醇的水平，從而減少過 量的皮質醇和其它11 β _羥基類固醇的影響。因此，11 β -HSDl是一種與可通過減少糖皮 質激素的作用而得到改善的多種疾病相關的潛在治療靶標。因而，11 β-HSDl的抑制可用 於由不正常的高水平皮質醇及其它11 羥基類固醇介導的疾病的預防、治療或控制，比 如糖尿病、肥胖、高血壓或血脂異常。抑制腦中11 β-HSDl的活性，如降低皮質醇水平也 可有益於治療或減少焦慮、抑鬱、認知功能障礙或與年齡相關的認知功能障礙(Seckl，等， Endocrinology,2001,142 :1371_1376)。皮質醇是一種重要並公認的抗炎激素，它也作為肝臟中胰島素作用的拮抗劑，從 而降低胰島素的敏感性，導致肝臟中糖原異生增加和血糖水平升高。已有糖耐量受損的 患者，在異常高水平的皮質醇存在下其發展成2型糖尿病的可能性更大(Long等，J.Exp. Med. 1936,63 465-490 ；Houssay, Endocrinology 1942,30:884-892)。此外，已證實 11 β -HSDl在局部糖皮質激素作用及肝臟中葡萄糖生成的調節中起重要作用(Jamieson 等，J. Endocrinol. 2000，165 :685_692)。在 Walker，等，J. Clin. Endocrinol. Metab. 1995， 80 3155-3159中，報導了施用非特異性ΙΙβ-HSDl抑制劑甘珀酸，導致人類肝胰島素敏感 性提高。此外，在糖尿病治療中11 β -HSDl作用的假設機理已得到在小鼠和大鼠上進行的 各種實驗的支持。這些研究表明，施用11 β-HSDl抑制劑降低了 mRNA水平以及肝葡萄糖生 成中的兩個關鍵酶一磷酸烯醇式丙酮酸羧化酶(PEPCK)和葡萄糖-6-磷酸酶(G6Pase)的 活性。此外，11 β-HSDl基因敲除小鼠的血糖水平與肝葡萄糖生成被證明降低。用此鼠科 動物基因敲除模型收集到其它數據還證實11 β -HSDl抑制不會造成低血糖，因為PEPCK和G6Pase的基礎水平獨立地受到糖皮質激素的調節(Kotelevtsev等，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1997,94 14924-14929) 因此，施用治療有效量的11 β -HSDl抑制劑在治療、控制和改善糖尿病症狀，特別 是非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM，2型糖尿病)方面是有效的，並且經常施用治療有效量的 11 β -HSDl抑制劑延遲或預防尤其是人類的糖尿病發病。在患有Cushing症候群的患者中也觀察到皮質醇水平增高的結果，Cushing綜合 徵是一種代謝疾病，其特徵是血流中皮質醇水平高。Cushing症候群患者經常發展成非胰島 素依賴型糖尿病(NIDDM)。 皮質醇水平過高一直與肥胖相關，可能是因為肝糖原異生的增加。腹部肥胖與葡 萄糖不耐受、糖尿病、高胰島素血症、高甘油三酯血症以及如高血壓、VLDL升高及HDL降低 的代謝症候群的其它因素緊密相關(Montague等，Diabetes，2000，49 :883_888)。在肥胖 對象中，在脂肪組織中的11 β -HSD-I活性明顯增加且與身體質量正相關。也有報導認為， 前脂肪細胞(基質細胞)中11 β-HSDl的抑制導致分化成脂肪細胞的速度變慢。預計這可 造成大網膜脂肪庫的擴張變慢(可能是減少)，這可導致中心性肥胖的減少(Bujalska等， Lancet 1997,349:1210-1213)。因此，施用治療有效量的ΙΙβ-HSDl抑制劑可用於肥胖治療或控制。使用 11 β-HSDl抑制劑的長期治療還可用於延遲或預防肥胖的發生，尤其是如果該患者使用 11 β -HSDl抑制劑，並控制飲食和鍛鍊。通過降低胰島素耐受和將血糖維持在正常濃度，本發明的化合物還可用於治療和 預防伴隨有2型糖尿病與胰島素耐受的狀況，包括代謝症候群、肥胖、反應性低血糖及糖尿 病血脂異常。據Halleux 等，J ；Clin. Endocrinol. Metab. 1999，84 :4097_4105 中報導，成熟月旨 肪細胞中11 β-HSDl的抑制可望減弱纖溶酶原激活物抑制劑I(PAI-I)的分泌，PAI-I是一 種獨立的心血管風險因子。此外已證明糖皮質激素的活性和某些心血管風險因子之間存在 相關性。這表明糖皮質激素影響的減少將有利於治療或預防某些心血管疾病(Walker等， Hypertension 1998,31 :891_895 ；和 Fraser 等，Hypertension 1999,33 1364-1368) 由於高血壓與血脂異常促進動脈粥樣硬化的發展，11 β -HSDl活性的抑制以及皮 質醇數量的減少有利於治療或控制高血壓，施用治療有效量的本發明11 β -HSDl抑制劑還 能尤其有利於治療、控制或延遲動脈粥樣硬化的發生或預防動脈粥樣硬化。11 β -HSDl還涉及到食慾控制過程，因此被認為在體重相關的疾病中起到額外的 作用。眾所周知，腎上腺切除術減弱了禁食的作用，增加了食物攝入和下丘腦神經肽Y的表 達。這表明糖皮質激素在促進食物攝入中起作用，並且腦中11 β-HSDl的抑制可增加飽感， 因而導致食物攝入減少(Woods 等，Science 1998，280 1378-1383)。與11 β -HSDl調節相關的另一個可能的治療效果是與各種胰腺營養相關的治療 效果。據報導，鼠科動物胰腺β-細胞中11 β-HSDl的抑制增加了葡萄糖刺激的胰島素分 泌(Davani 等，J. Biol. Chem. 2000, 275 =34841-34844) 這與先前的發現是一致的，即之 前發現糖皮質激素是造成體內胰腺胰島素釋放減少的原因(Billaudel等，Horm. Metab. Res. 1979，11 :555_560)。因此，這表明在糖尿病治療而非對肝臟的預期影響以及在脂肪減 少的治療上，11 β -HSDl的抑制會產生其他的有利作用。
腦中皮質醇水平過高可通過神經毒素的增強造成神經元的損失或功能障礙。 施用治療有效量的11 β-HSDl抑制劑減少、改善、控制或預防與老齡化相關的認知功能 障礙與神經元功能障礙。認知功能障礙一直與老齡化及腦中皮質醇水平過高相關(參 見 J.R.Seckl and B. R. Walker, Endocrinology, 2001,142 1371 1376，及其所引用的文 獻)。11 β-HSDl還調節腦中糖皮質激素的活性，並因此促使神經毒性的產生(Rajan等， Neuroscience 1996，16 :65_70 ；Seckl 等，Necroendocrinol. 2000，18 :49_99)。眾所周 知，應激和/或糖皮質激素影響認知功能(de Quervain等，Nature 1998，394 =787-790)， 並且未公布的結果表明，用非特異性U β-HSDl抑制劑治療的大鼠其記憶顯著改善。除 了已知的大腦中糖皮質激素的作用外，這些報告表明抑制大腦中的ΙΙβ-HSDl可以對焦 慮、抑鬱和相關疾病有積極的治療作用(Tronche等，Nature Genetics 1999,23:99-103)。 11 β -HSDl激活海馬細胞中的11-脫氫皮質酮生成皮質酮，並可增強激酶的神經毒性，造成 與老齡化相關的學習障礙。因此，選擇性的11 β -HSDl抑制劑被認為能防止海馬的功能隨 年齡增長的降低(Yau 等，Proc Natl. Acad. Sci. USA 2001,98:4716-4721)。因此，已有假說 認為人類大腦中11 β-HSDl的抑制可以預防對神經元功能有害的由糖皮質激素介導的作 用，如認知功能障礙、抑鬱和食慾增加。 此外，基於糖皮質激素抑制免疫系統的普遍看法，11 β -HSDl被認為在免疫調節中 起作用。眾所周知，在免疫系統和HPA(下丘腦-垂體-腎上腺)軸之間有動態的相互作用 (Rook,Baillier' s Clin. Endocrinol. Metab. 2000,13 :576_581)，糖皮質激素有助於細胞 介導的應答和體液應答之間的平衡。糖皮質活性的增加可以由應激誘導，與體液反應相關， 因此11 β-HSDl的抑制可導致應答向基於細胞的應答轉化。在某些如結核病、麻風病和銀 屑病的疾病狀態中，以及甚至在過度應激的條件下，高糖皮質活性使得免疫應答向體液應 答轉化，而此時事實上是基於細胞的應答可能更有利於患者。11 β -HSDl活性抑制及伴隨的 糖皮質激素水平降低另一方面使得免疫反應朝基於細胞的應答轉化(D. Mason, Immunology Today,1991，12 :57_60，和 G. A. Vt. Rook, Baillier 『 s Clin. Endocrinol. Metab.，1999， 13 576-581)。接著11 β -HSDl抑制的另一用處是增強了暫時性免疫應答和免疫作用，以確 保獲得基於細胞的應答。近期的報告表明，糖皮質激素靶受體的水平和HSDs水平與青光眼易感相關 (J. Stokes 等，Invest. Ophthalmol. 2000,41 1629-1638)。另外 11 β -HSDl 的抑制與眼內 壓的降低之間的關係最近已有報導(Walker等，poster P3_698at the Endocrine society meeting June 12-15，1999，SanDiego)。結果表明，施用非特異性的11 β-HSDl抑制劑甘珀 酸造成正常患者的眼內壓降低20%。在眼睛中，11 β -HSDl專一的表達於角膜上皮、角膜的 非色素上皮(水生成之處)、睫狀肌、以及虹膜的括約肌和擴張肌的基底細胞中。相反，遠 緣同工酶(distant isoenzyme) 11-羥基類固醇脫氫酶2型(「lli3_HSD2」)高度表達於 非色素纖毛上皮細胞和角膜內皮中。小梁網中沒有發現HSD，小梁網是房水引流之處。因 此，11 β -HSDl被認為在水的生成中發揮作用，11 β -HSDl活性的抑制在青光眼治療中有益 於降低眼內壓。糖皮質激素還在骨骼的發育與功能中起到必要的作用，但是其過量時則對該發 育與功能有害。糖皮質激素誘導的骨丟失部分是由於成骨細胞增殖及膠原合成受到抑 制，如在C. H. Kim等，J. Endocrinol. 1999，162 :371_379中的報導。據報導，糖皮質激素對骨結節形成的不利影響可以通過施用甘珀酸，一種非特異性11 β-HSDl抑制劑，而得到 緩解(C. G.Bellows 等，Bone 1998,23:119-125)。另有報導表明，11 β-HSDl 可造成破骨 細胞中活性糖皮質激素水平的增加，從而增強了骨吸收(Μ. S. Cooper等，Bone 2000，27 375-381)。該數據表明，11 β -HSDl的抑制可通過一個或多個可平行作用的機理對骨質疏鬆 產生有利作用。 11 β -HSDl 抑制劑已經眾所周知，比如從 W00410629、W003065983、W004089896、 W004089380、W004065351、W004033427 或 W004041264 中可以得知。對於最近的綜述，參 見 Μ. Wamil 和 J. R. Seckl (Drug Discover y Today ；2007 年 6 月，p504_520)與 C. D. Boyle, Τ· J. Kowalski禾口L. Zhang(Annual reports in medicinal chemistry ;2006,41,127-140)。 然而7-氮雜吲哚衍生物尚未作為活性11 β -HSDl抑制劑被公開。 3-取代的-雜環烷基-7-氮雜吲哚公開在例如W02004106346和W02004106298中 作為多巴胺D2，D3和D4受體的粘合劑並作為5-!11^激動劑或部分激動劑。7-氮雜吲哚酮 公開在 W02006099268，W02006044504, W02005013894 作為用於 CGRP 受體的拮抗劑。5-醯 基_7氮雜吲哚公開在W02005085244用於抑制JNK3。2-芳基和2-雜芳基-7-氮雜吲哚作 為Itk抑制劑被請求保護。氮雜吲哚-3-哌啶公開在W02003082867作為H1組胺受體拮抗 體。然而，上述的出版物無一包括本發明的7-氮雜吲哚衍生物，也不包括所公開的化合物 作為11 β-HSDl抑制劑的用途。W02007050381公開某些3_ (N-醯基-哌啶_4_基)~7~氮雜吲哚作為0RL-1受體 調節劑。化合物適用於治療，預防或改善0RL-1受體介導的病症。因此，由於依然存在對有益的治療的持續需求，所以本發明優選的目的是提供新 的用於治療如糖尿病、肥胖、青光眼、骨質疏鬆、認知障礙、免疫疾病、抑鬱、高血壓以及其它 疾病的藥學上有活性的化合物。本申請中任何文獻的引用並不是承認這些文獻是本申請的現有技術。發明_既述令人驚訝地發現本發明的化合物為活性非常好的11 β -HSDl抑制劑。因此，本發 明的一實施方案是式I的化合物， 其中R1, R2彼此獨立地是H，Α，環烷基，滷代烷基，Ar，雜芳基或雜環烷基，R3, R4彼此獨立地是H，A，Hal或0Η，
R5，R6彼此獨立地是H，Α,滷代烷基或Hal，X 是-(C) m_，-0-，-S-, -S (0)-或-S (0) 2_，Y是A，烷氧基烷基，環烷基，芳基氧基，雜芳基氧基，苯基或雜芳基，任選地被Hal， A，CV4烷基氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，CV4烷基氧基羰基，Ci_4烷基羰基，或R7R8NCh烷基 氧基單-，二-或三取代，R7, R8彼此獨立地是Ch烷基或C4_7環烷基，η 是 1 或 2，和 m 是 0 或 1，和其生理學可接受的鹽，衍生物，前體藥物，溶劑化物和立體異構體，包括其全部 比率的混合物。本發明的優選實施方案是根據式I的化合物，R1, R2彼此獨立地是H，A，環烷基，滷代烷基，Ar，雜芳基或雜環烷基，R3, R4彼此獨立地是H，A，Hal或0H，
R5, R6彼此獨立地是H，A，滷代烷基或Hal，X 是-(C) m-，-0-，-S-，-S (0)-或-S (0) 2_，Y是A，烷氧基烷基，環烷基，芳基氧基，雜芳基氧基，苯基或雜芳基，任選地被Hal， A，CV4烷基氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，CV4烷基氧基羰基，Ci_4烷基羰基，或R7R8NCh烷基 氧基單-，二-或三取代，R7, R8彼此獨立地是Ch烷基或C4_7環烷基，η 是 1，和m 是 0 或 1，和其生理學可接受的鹽，衍生物，前體藥物，溶劑化物和立體異構體，包括其全部 比率的混合物。本發明的優選實施方案是根據式I的化合物，其中R1, R2彼此獨立地是A，環烷基，滷代烷基，Ar，雜芳基或雜環烷基，R3, R4彼此獨立地是H，A，Hal或0H，
R5, R6彼此獨立地是H，A，滷代烷基或Hal，X 是-(C) m_，-0-，-S-, -S (0)-或-S (0) 2_，Y是A，烷氧基烷基，環烷基，芳基氧基，雜芳基氧基，苯基或雜芳基，任選地被Hal， A，CV4烷基氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，CV4烷基氧基羰基，Ci_4烷基羰基，或R7R8NCh烷基 氧基單-，二-或三取代，R7, R8彼此獨立地是Ch烷基或C4_7環烷基，η 是 1，和m 是 0 或 1，和其生理學可接受的鹽，衍生物，前體藥物，溶劑化物和立體異構體，包括其全部 比率的混合物。本發明的進一步優選實施方案是根據式I的化合物，其中R1, R2彼此獨立地是A，環烷基，滷代烷基，Ar，雜芳基或雜環烷基，R3, R4彼此獨立地是H，A，Hal或0H，
R5，R6彼此獨立地是H或Hal，X 是-(C) m_，-0-，-S-, -S (0)-或-S (0) 2_，Y是A，烷氧基烷基，環烷基，芳基氧基，雜芳基氧基，苯基或雜芳基，任選地被Hal， A，CV4烷基氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，CV4烷基氧基羰基，Ci_4烷基羰基，或R7R8NCh烷基 氧基單-，二-或三取代，R7, R8彼此獨立地是Ch烷基或C4_7環烷基，η 是 1，和
m 是 0 或 1，和其生理學可接受的鹽，衍生物，前體藥物，溶劑化物和立體異構體，包括其全部 比率的混合物。本發明的進一步優選實施方案是根據式I的化合物，其中R1, R2彼此獨立地是A，環烷基，滷代烷基，Ar，雜芳基或雜環烷基，R3, R4彼此獨立地是H，A，Hal或0H，R5，R6彼此獨立地是H，X 是-(C)m-,Y是芳基氧基，雜芳基氧基，苯基或雜芳基，任選地被Hal，A，C1^4烷基氧基，三氟甲 基，三氟甲氧基，C1^4烷基氧基羰基，CV4烷基羰基，或R7R8NCV4烷基氧基單_，二-或三取代R7, R8彼此獨立地是Ch烷基或C4_7環烷基，η 是 1，和m 是 0，和其生理學可接受的鹽，衍生物，前體藥物，溶劑化物和立體異構體，包括其全部 比率的混合物。本發明的進一步優選實施方案是根據式I的化合物，其中R1, R2彼此獨立地是H，A，環烷基，滷代烷基，Ar，雜芳基或雜環烷基，R3, R4彼此獨立地是H，A，Hal或0H，
R5, R6彼此獨立地是H，A，滷代烷基或Hal，X 是-(C) m_，-0-，-S-, -S (0)-或-S (0) 2_，Y是A，烷氧基烷基，環烷基，芳基氧基，雜芳基氧基，苯基或雜芳基，任選地被Hal， A，CV4烷基氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，CV4烷基氧基羰基，Ci_4烷基羰基，或R7R8NCh烷基 氧基單-，二-或三取代，R7, R8彼此獨立地是Ch烷基或C4_7環烷基，η 是 2，禾口m 是 0 或 1，和其生理學可接受的鹽，衍生物，前體藥物，溶劑化物和立體異構體，包括其全部 比率的混合物。本發明的另一種特別優選實施方案是根據式I的化合物，選自a) (2-氟-苯基)-[3-(1Η-吡咯並[2，3_b]吡啶_3_基)-吡咯烷基]-甲酮b) (4-甲氧基-2-甲基苯基)-[3-(1Η-吡咯並[2，3_b]吡啶_3_基)-吡咯 烷-1-基]-甲酮
c)(環己基)-[3-(1Η-吡咯並[2，3_b]吡啶_3_基)-吡咯烷基]-甲酮d)(吡啶-3-基)-[3-(1Η-吡咯並[2，3_b]吡啶_3_基)-吡咯烷基]-甲酮e)[3-(lH-吡咯並[2，3_b]吡啶_3_基)-吡咯烷基]-鄰甲苯基-甲酮f) (2-甲基-2-苯基-1)-[3-(1Η-吡咯並[2，3_b]卩比啶_3_基)-吡咯 烷-1-基]-丙烷-1-酮g) 4- 二甲基氨基苯基)-[3- (1H-吡咯並[2，3_b]吡啶_3_基)-吡咯烷基]-甲 酮h) (1-苯基-環丙基)-[3-(1Η-吡咯並[2，3_b]吡啶_3_基)-吡咯烷基]-甲 酮 i)2-(4-氯苯基)-2_甲基-1-[3_(1H-吡咯並[2，3_b]吡啶_3_基)-吡咯 烷-1-基]-丙烷-1-酮j)2-甲基-2-苯氧基-1-[3-(1Η-吡咯並[2，3_b]卩比啶_3_基)-吡咯 烷-1-基]-丙烷-1-酮k) (1-4 (氯-苯基)環丁基-[3_(1H-吡咯並[2，3_b]吡啶_3_基)-吡咯 烷-1-基]-甲酮1)2-(4-氯-苯氧基)-2-甲基-1-[4-(1Η-吡咯並[2，3_b]吡啶 _3_ 基)-哌 啶-1-基]-丙烷-1-酮m)2-甲基-1-[4-(1Η-吡咯並[2，3_b]吡啶 _3_ 基)-哌啶-1-基]_2-[4-(5_ 三 氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-丙烷-1-酮η)4-(4-氟-苯氧基)-3，3-二甲基-1-[4-(1H-吡咯並[2，3_b]吡啶 _3_基)-哌 啶-1-基]-丁烷-1-酮ο) 2-(4-氯-苯基)-2_ 甲基-1-[4_(1H-吡咯並[2，3_b]吡啶 _3_ 基)-哌 啶-1-基]-丙烷-1-酮ρ) [1-(4-氯-苯基)-環丙基]-[4-(1Η-吡咯並[2，3_b]吡啶_3_基)-哌 啶-1-基]-甲酮q)4-(4_ 氟-苯氧基)-3，3_ 二甲基-1-[3_(1H-吡咯並[2，3_b]吡啶 _3_基)-吡 咯烷-1-基]-丁烷-1-酮r)[l-(4_氟-苯氧基)_環丙基]-[3-(1Η-吡咯並[2，3_b]吡啶_3_基)-吡咯 烷-1-基]-甲酮s)[l-(4_氯-苯基)_環丙基]-[3-(1Η-吡咯並[2，3_b]吡啶_3_基)-吡咯 烷-1-基]-甲酮t)2-(4-氯-苯磺醯基)-1-[3-(1Η-吡咯並[2，3_b]吡啶_3_基)-吡咯 烷-1-基]-乙酮和其生理學可接受的鹽，衍生物，前體藥物，溶劑化物和立體異構體，包括其全部 比率的混合物。本文所採用的定義化合物的命名法，尤其是依據本發明的化合物，總的來說是基 於IUPAC組織對化合物以及尤其是有機化合物的命名規則。術語「羥基」指OH基團。如果碳鏈沒有其它定義，則術語「烷基」或「A」以及帶有如鏈烯基、烷氧基和烷醯基的以「alk」為前綴的其它基團是指可以是直鏈或支鏈以及其組合的碳鏈。烷基的例子包 括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲及叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基等。其中碳原子 具體數量允許是比如從C3到Cltl，術語「烷基」還包括環烷基，以及直鏈或支鏈烷基與環烷基 結構的組合。如果沒有指定的碳原子數量，則指C1-Cp尤其優選C1-C4烷基。C1-C4烷基基 團是例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基。「環烷基」是烷基的一個子集，應該理解為指飽和單環烴類，且關於具有3至9個碳 原子的術語「C3_9環烷基」。環烷基的例子包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚烷基、環 辛烷基等。除非另有說明，環烷基通常為單環。除非另有說明，環烷基為飽和的。(；_(8環 烷基基團是如環丁基、環戊基、環己基、環庚烷基、環辛烷基。
術語「芳基」或「Ar」是指含有碳環原子的單或多環的芳香環系。優選的芳基為單 環或雙環的6-10元芳香環系。「芳基」的例子包括但不限於苯基、2-萘基、1-萘基、聯苯基、 茚滿基及其取代的衍生物。最優選的芳基為苯基。術語「烷基氧基」是指直鏈或支鏈構型的烷氧基。「C1-C4烷基氧基」是指具有碳 原子標示值的直鏈或支鏈構型的烷氧基。如本文中使用的，術語"芳基氧基"優選地是指 基團A0-，其中A是如上所定義的芳基。C1-C4烷基氧基例如是甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙
氧基等等ο術語「芳基氧基」是指包含碳環原子的單_或多環芳族環體系的烷氧基。如本文 中使用的，術語"芳基氧基"優選地是指基團ArO-，其中Ar是如上所定義的芳基。「芳基 氧基"基團的實例包括但不局限於苯基氧基，2-萘氧基，1-萘氧基，聯苯基氧基，茚滿基氧 基以及其取代的衍生物。最優選芳基氧基是苯基氧基。「雜芳基」或"Het 」是指芳香或部分芳香的雜環，其含有至少一個選自0、S與N的 環雜原子。雜芳環因此包括與其它種類的環稠合的雜芳環，其它種類的環比如芳基，環烷基 和非芳香性雜環。雜芳基的例子包括吡咯基、異噁唑基、異噻唑基、吡唑基、吡啶基、噁唑基、 噁二唑基、噻二唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、三嗪基、噻吩基、嘧啶基、苯 並異噁唑基、苯並噁唑基、苯並噻唑基、苯並噻二唑基、二氫苯並呋喃基、二氫吲哚基、噠嗪 基、噴唑基、異噁唑基、異吲哚基、二氫苯並噻吩基、中氮茚基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、萘 啶基、咔唑基、苯並二噁英基、苯並二氧雜環戊烯基、喹喔啉基、嘌呤基、呋咱基、噻吩基、異 苯並呋喃基、苯並咪唑基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、喹啉基、吲哚基、異喹啉基、二苯並呋喃 基等。就雜環基與雜芳基而言，包括了含有3-15個原子的環及環系，形成1-3個環。如本文中使用的，術語"羰基"或"羰基部分"優選地是指基團C = 0。如本文中使用的，術語"烷基羰基"優選地是指基團AC(0)-，其中A是本文定義 的烷基。如本文中使用的，術語"烷氧基羰基"或「烷基氧基羰基」優選地是指基團 AOC (0) _，其中A是作為本文定義的烷基。雜環烷基表示單_，雙-或三環烴，包含3到18個環原子，優選地3-7個環原子和 包含一個或多個，優選地1至3個選自0，N或S的雜原子。雜環烷基例如代表吡咯烷基，哌 啶基，哌嗪基，嗎啉基，二氫吲哚基甲基，咪唑啉基甲基和2-氮雜-雙環[2. 2. 2]辛烷基。如本文中使用的，術語"烷氧基烷基"優選地是指基團Α0Α-，其中A是作為本文 定義的烷基。烷氧基烷基是指通過氧原子中斷的烴鏈。
如本文中使用的，術語"雜芳基氧基"優選地是指基團HetO-，其中Het是作為本 文定義的雜芳基。術語「滷素」是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)、或碘(I)。溴與氟通常是優選的。當滷 素取代在烷基(滷代烷基)或烷氧基上時，氟是最優選的(如CF3與CF3O)。如本文中使用的，術語"滷代烷基"優選地是指如上所定義的烷基，包含被至 少一個滷素取代的至少一個碳原子，滷素為本文所定義。可用於本發明的支鏈或者直 鏈"C1-C6滷代烷基"的基團實例包括但不局限於獨立地被一個或多個滷素取代的甲基、 乙基、丙基、異丙基，異丁基和正丁基，例如，氟，氯，溴和碘。術語「組合物」，正如在藥物組合物中的組合物，是指包含一種產品，其含有活性成 分(一種或多種)和組成載體的惰性成分(一種或多種)，以及直接或間接由任意兩個或多 個成分的組合、絡合或聚集，或一個或多個成分的分解，或一個或多個成分的其他類型的反 應或相互作用而得到的任何產物。所以，本發明的藥物組合物包含將本發明的化合物與藥 學上可接受的載體混合製得的任意組合物。
「施用，，化合物和化合物「的施用，，應理解為所需的個體提供本發明的化合物或本 發明化合物的前體藥物。本文所用的術語「有效量」是指由研究人員或臨床醫師所研究確定的，能引起組 織、系統、動物或人類生物學上或醫學上的應答的藥物量。此外，術語「治療有效量」是指與 未接受該量的相應受試對象相比，能產生下述結果的任意量，如疾病、失調、或副作用的改 善治療、痊癒、預防或改善，或疾病及失調的發展速度減慢。該術語還包括在其範圍內有效 增強正常生理功能的量。結構式I的化合物可以含有一個或多個不對稱中心，並能因此而出現外消旋物及 外消旋混合物、單一對映體、非對映體混合物以及各非對映體。本發明是指包含結構式I化 合物的所有這樣的同分異構體形式。本文所述的部分化合物包含烯雙鍵，並且除另有規定 外是指包括E式和Z式的幾何異構體。本文所述的部分化合物可以以互變異構體存在，如酮式_烯醇式互變異構體。單 一互變異構體及其混合物包括在結構式I的化合物中。結構式I的化合物可拆分成單一的 非對映體，比如通過用如甲醇、或乙酸乙酯或其混合物的合適溶劑分級結晶，或通過用光學 活性固定相進行手性色譜法分離。絕對立體化學可通過結晶產品或被衍生化的結晶中間體 的X-射線結晶學確定，如果需要則用含有已知絕對構型的不對稱中心的試劑衍生化結晶 中間體。另外通用結構式I的化合物的任意立體異構體可以用已知絕對構型的光學純起 始原料或試劑通過立體專一的合成法獲得。本發明另一方面公開了一種藥物組合物，該藥物組合物包括結構式I的化合物， 或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，以及藥學上可接受的載體。術語「溶劑化物」是指水合物、醇合物，或其它結晶溶劑化物。化合物可以通過根據方案1至3的一般方法來製備，顯示如下。所有製備方法中， 全部原材料是已知的或可容易地從已知的原材料製備。方案1 方案2 方案3 因此，本發明的進一步實施方案是用於製備本發明的化合物的方法，其特徵為a)其中R5和R6如上所定義的式II的氮雜吲哚被甲醯化以獲得式III的醛，其中 R5和R6如上所定義，所述式III的醛與氰基乙酸乙酯反應隨後麥可加成氰化物，酸性環 化和氫化物還原獲得式IV的吡咯烷-氮雜吲哚，其中R5和R6如上所定義，用式V的活化羧 酸(其中R1，R2，X和Y如上所定義)醯化式IV的所述吡咯烷-氮雜吲哚，其中R5和R6如 上所定義，獲得式I的化合物，其中R1，R2，R5，R6X和Y如上所定義， b)式II的氮雜吲哚，其中R5和R6如上所定義，與溴_馬來醯亞胺VI縮合，獲得 式VII的吡咯烷二酮，其中R5和R6如上所定義，氫化所述式VII的吡咯烷二酮，隨後依次苄 基脫保護和氫化物還原產生式IV的吡咯烷-氮雜吲哚，其中R5和R6如上所定義，用式V的 活化羧酸(其中RSR2iX和Y如上所定義)醯化式IV的所述吡咯烷-氮雜吲哚，其中R5和 R6如上所定義，獲得式I的化合物，其中R1，R2，R5，R6X和Y如上所定義， c)式II的氮雜吲哚，其中R5和R6如上所定義，在鹼性介質下與酮VIII (其中R3， R4和η如上所定義)反應，獲得式IX和X的烯烴的混合物，其中R3，R4，R5，R6和η如上所定 義，氫化所述式IX和X的烯烴(其中R3，R4，R5，R6和η如上所定義)隨後Boc脫保護產生 式XI的吡咯烷_氮雜吲哚，其中R3，R4，R5，R6和η如上所定義，醯化所述式XI的吡咯烷-氮 雜吲哚，其中R3，R4，R5，R6和η如上所定義，與式V的活化羧酸(其中R1，R2，X和Y如上所 定義)反應，獲得式I的化合物，其中R1jR2, R3，R4，R5，R6，X和Y如上所定義， d)如在權利要求1中所限定的殘基X，Y，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7和/或R8通過例 如引入烷基轉化為另一殘基X，Y，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7和/或R8，或e)分離和/或用酸或鹼處理式I的化合物獲得其鹽。所有的粗品分別用含有甲醇、乙醇、異丙醇、正己烷、環己烷或石油醚的溶劑混合 物做標準的色譜法處理。有關製備過程更詳細的描述，也請參閱實施例及其後優選條件的通用描述。式I化合物的生理上可接受的鹽還可通過用酸或鹼分離和/或處理由所述反應得 到的式I化合物而獲得。式I化合物以及用於製備式I化合物的起始原料，可通過實施例中描述的方法或 本身為公知的方法製備，如在文獻中有說明(例如標準著作，如Houben-Weyl，Methoden der Organischen Chemie[Methods ofOrganic Chemistry],Georg Thieme Verlag,Stuttgart ； Organic Reactions, John Wiley & Sons，Inc. ，New York)，在公知的並適於所述反應的反 應條件下將會精確。這裡也可使用本身為公知但在此沒有更詳細提及的其他形式。所述方法的起始原料，如果需要還可在原位生成，不必將之從反應混合物中分離 出來，而是立即將其進一步轉化成式I化合物。另一方面，逐步地進行反應是可能的。優選的化合物的反應在合適的溶劑裡進行，溶劑優選在各反應條件下為惰性的 溶劑。合適的溶劑的例子為烴類，如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯代烴類，如三氯乙 烯、1，2_ 二氯乙烷、四氯甲烷、氯仿或二氯甲烷；醇，如甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇 或叔丁醇的醇；醚，如乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃(THF)或二氧六環；二醇醚，如乙二醇單 甲醚或乙二醇單乙醚或乙二醇二甲醚(diglyme)；酮，如丙酮或丁酮；醯胺，如乙醯胺、二甲基乙醯胺、二甲基甲醯胺(DMF)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)；腈，如乙腈；亞碸，如二甲亞碸 (DMSO)；硝基化合物，如硝基甲烷或硝基苯；酯類，如醋酸乙酯，或所述溶劑的混合物或與 水的混合物。通常情況下優選極性溶劑。合適的極性溶劑的例子有氯代烴類、醇、二醇醚、 腈、醯胺和亞碸或其混合物。更優選的是醯胺，尤其是二甲基甲醯胺(DMF)。如上所述，反應溫度在約-100°C與300°C之間，取決於反應步驟與所用條件。通常反應時間在幾分鐘到幾天之間的範圍內，取決於各個化合物的反應活性與各個反應條件。合適的反應時間用本領域公知的方法容易確定，如反應監控。基於以上給出 的反應溫度，合適的反應時間通常在10分鐘到48小時之間的範圍內。式I的鹼可用酸轉化為相關的酸加成鹽，例如通過等當量的酸與鹼在如乙醇的優 選的惰性溶劑裡反應，接著將溶劑蒸除。這個反應合適的酸尤其是那些生成生理上可接受 的鹽的酸。因此可使用無機酸，如硫酸、亞硫酸、連二硫酸、硝酸、如鹽酸或氫溴酸的氫滷酸、 如正磷酸的磷酸、氨基磺酸，此外可以使用有機酸，尤其是脂肪族的、脂環族的、芳脂族的、 芳香族的或雜環的一元或多元羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、己酸、辛酸、癸酸、 棕櫚酸、十八酸、特戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、丁二酸、庚二酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、酒石 酸、蘋果酸、檸檬酸、葡萄糖酸、抗壞血酸、煙酸、異煙酸、甲磺酸或乙磺酸、乙烷二磺酸、2-羥 基乙磺酸、苯磺酸、三甲氧基苯甲酸、金剛烷甲酸、對甲苯磺酸、羥基乙酸、雙羥萘酸、氯苯氧 乙酸、天門冬氨酸、穀氨酸、脯氨酸、乙醛酸、棕櫚酸、對氯苯氧異丁酸、環己烷基甲酸、葡萄 糖-ι-磷酸酯、萘磺酸與萘二磺酸或十二烷基硫酸。生理上不可接受的酸成的鹽，比如苦味酸鹽，可以用於分離和/或純化式I化合 物。另一方面，用鹼(如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀)可將式I化合物轉化 成對應的金屬鹽，尤其是鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽，或轉化成對應的銨鹽。合適的鹽還可以為 取代的銨鹽，比如二甲基、二乙基與二異丙基銨鹽，單乙醇、二乙醇及二異丙醇銨鹽，環己基 與二環己基銨鹽、二苄基亞乙基二銨鹽，還比如與精氨酸或賴氨酸成的鹽。如果需要，式I的游離鹼可通過用如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀的強鹼 處理，將其從其鹽裡釋放出來，只要在分子裡沒有其它的酸性基團存在。在本例中，式I化 合物具有游離的酸性基團，用強鹼處理也可得到鹽。合適的鹼為鹼金屬氫氧化物，鹼土金屬 的氫氧化物或伯、仲、或叔胺形式的有機鹼。本文所述的每步反應，可任選隨後進行一種或多種後處理過程和/或分離過程。 適合的這樣的過程在本領域是眾所周知的，例如從標準著作如Houben-Weyl,Methoden der organischen Chemie[Methods ofOrganic Chemistry, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart 中得知。這種方法的例子包括但不限於蒸發溶劑、蒸餾、結晶、分級結晶、萃取法、洗脫、消化 法過程、過濾過程、色譜法、高效液相色譜法和乾燥過程，尤其是真空和/或升高溫度中的 乾燥過程。本文所述的化合物是11 β -HSDl酶的選擇性抑制劑。因此本發明涉及本發明該化 合物抑制11 β -羥基類固醇脫氫酶1還原酶活性的用途，該酶負責將可的松轉化為皮質醇。結構式I的11 β -HSDl抑制劑一般有小於約500ηΜ的抑制常數IC50，優選小於約 ΙΟΟηΜ。一般來說，一種化合物的11 β -HSD2和11 β -HSDl的IC50比至少是約2或更大， 優選約10或更大。更優選的是11 β -HSD2和11 β -HSDl的IC50比是約20或更大的化合物。例如，本發明的化合物理想地對11 β -HSD2的抑制常數IC50大於約ΙΟΟΟηΜ，優選大於 5000nMo本發明包括11 β-HSDl抑制劑在治療、控制、改善、預防、延緩本文所述疾病和狀 況發病或減少該疾病和狀況發展風險中的用途，所述疾病和狀況是哺乳類病患，尤其是人 類的皮質醇和/或其他皮質類固醇過量或量失控所介導的，該用途通過施用有效量的結構 式I化合物或其藥學上可接受鹽或溶劑化物實現。11 β -HSDl酶的抑制限制了可的松的轉 化，對皮質醇而言可的松一般是惰性的，皮質醇如果過量可引起或貢獻於這些疾病和狀況 的症狀的出現。因此，本發明優選實施方案是本發明的化合物作為11 β -HSDl抑制劑的用途。本發明更優選的實施方案是本發明的化合物在製備藥物中的用途。本發明更優選的實施方案是本發明的化合物在製備治療和/或預防由高皮質醇水平引發、介導和/或傳播的疾病的藥物的用途。本發明更優選的實施方案是本發明化合物在製備治療和/或預防一種或多種疾 病或狀況的藥物中的應用，所述疾病或狀況選自代謝症候群，糖尿病，尤其是非胰島素依賴 型糖尿病，糖尿病前期，胰島素耐受，糖耐量低減，高血糖，肥胖，與體重相關的疾病，脂質紊 亂如血脂異常、高脂血症、高甘油三酯血症、高膽固醇血、低HDL水平或高LDL水平，青光眼、 骨質疏鬆症、糖皮質激素介導的對神經功能的影響，如認知功能障礙、焦慮或抑鬱症，神經 退行性疾病，免疫系統疾病如肺結核、麻風病或銀屑病，高血壓、動脈粥樣硬化及其後遺症， 血管再狹窄，心血管疾病，胰腺炎，視網膜病變，神經病變及腎病。本發明另一方面公開了一種治療需要此種治療的哺乳類患者的狀況的方法，所述 狀況選自高血糖、糖耐量低減、胰島素耐受、肥胖、脂質紊亂、血脂異常、高脂血症、高甘油三 酯血症、高膽固醇血症、低HDL水平、高LDL水平、動脈粥樣硬化及其後遺症、血管再狹窄、胰 腺炎、腹部肥胖、神經退行性疾病、視網膜病變、腎病、神經病變、代謝症候群、高血壓和以胰 島素耐受為其中組分的其他狀況和失調，所述方法包括以治療所述疾病的有效量將結構式 I的化合物施用於患者。本發明另一方面公開了一種延遲需要此種治療哺乳類患者的狀況發病的方法，所 述狀況選自高血糖、糖耐量低減、胰島素耐受、肥胖、脂質紊亂、血脂異常、高脂血症、高甘油 三酯血症、高膽固醇血症、低HDL水平、高LDL水平、動脈粥樣硬化及其後遺症、血管再狹窄、 胰腺炎、腹部肥胖、神經退行性疾病、視網膜病變、腎病、神經病變、代謝症候群、高血壓和以 胰島素耐受為其中組分的其他疾病和失調，所述方法包括以延遲所述疾病發病的有效量將 結構式I的化合物施用於患者。本發明更優選的實施方案是一種藥物組合物，其特徵在於含有治療有效量的本發 明的一種或多種化合物。本發明更優選的實施方案是一種藥物組合物，其特徵在於進一步含有除本發明化 合物外的一種或多種其他化合物，所述化合物選自生理上可接受的賦形劑、助劑、佐劑、稀 釋劑、載體和藥學活性物質。本發明另一優選實施方案是一種由單獨包裝的下列成分組成的裝置(藥盒)a)治療有效量的本發明的一種或多種化合物，以及b)治療有效量的除本發明化合物外的一種或多種藥學活性物質。
結構式I的化合物可與一種或多種其他藥物合用，治療、預防、抑制或改善結構式 I化合物或其他藥物對其有效的疾病或狀況。典型地，所述藥物合用比任一藥物單獨使用 更安全或更有效，或所述藥物合用比基於所述單個藥物另外的性質所預期的更安全或更有 效。這種其他的藥物可以以常用的途徑和量，與結構式I的化合物同時或依次給藥。結構 式I的化合物與一種或多種其他藥物同時使用時，優選含有這種其他藥物和結構式I化合 物的組合產物。但是聯合療法還包括結構式I化合物和一種或多種其他藥物以不同的重疊 進度給藥的治療。本發明的化合物 與所述其他活性成分合用時，與每種單獨使用相比，本 發明的化合物、所述其他活性成分或此二者可以以更低劑量有效使用，這在本發明的考慮 範圍內。因此，除了結構式I的化合物，本發明的藥物組合物還包括那些含有一種或多種 其他活性成分的藥物組合物。可與結構式I化合物聯合給藥，或單獨給藥，或在同樣藥物 組合物中給藥的其他活性成分的例子包括但不限於二肽基肽酶IV(DP-IV)抑制劑；包括 PPARy激動劑的胰島素增敏劑，如格列酮類(glitazones)(例如曲格列酮、吡格列酮、恩格 列酮、MCC-555、羅格列酮等)以及其他PPAR配體，包括如KRP-297的PPAR- α/γ雙激動 齊U，以及PPARa激動劑如吉非羅齊、安妥明、非諾貝特和苯扎貝特，和如二甲雙胍和苯乙雙 胍的雙胍；胰島素或胰島素模擬物；磺醯脲類和其他胰島素促分泌素，如甲苯磺丁脲、格列 吡嗪、氯茴苯酸及相關物質；α 「葡萄糖苷酶抑制劑，如阿卡波糖；胰高血糖素受體拮抗劑， 例如 WO 98/04528,WO 99/01423,WO 00/39088 和 W000/69810 中公開的那些；GLP-UGLP-I 模擬物和GLP-I受體激動劑如在WO 00/42026和W000/59887中公開的那些；GIP、GIP模 擬物，如在W000/58360中公開的那些，和GIP受體激動劑；PACAP、PACAP模擬物，和PACAP 受體3激動劑如在WO 01/23420中公開的那些模擬物；降低膽固醇的藥物，如HMG-CoA還 原酶抑制劑(洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、阿託伐他汀、伊伐他 汀、羅蘇伐他汀以及其他他汀)，膽汁酸螯合劑(考來烯胺、考來替泊，和交聯葡聚糖的二烷 基氨基烷基衍生物)，煙醇，煙酸或其鹽，膽固醇吸收抑制劑，如依澤替米貝和谷甾醇， 醯基輔酶A ；膽固醇醯基轉移酶抑制劑，如阿伐麥布和如普羅布考的抗氧化劑；PPAR δ激動 齊U，如在1097/^28149中公開的那些；抗肥胖化合物如芬氟拉明，右芬氟拉明，芬特明，西布 曲明，奧利司他，神經肽Yl或Υ5拮抗劑，CBl受體反向激動劑和拮抗劑，腎上腺素能受體 激動劑，黑皮質素受體激動劑，尤其是黑皮質素_4受體激動劑，ghrelin拮抗劑，和黑色素 聚集激素(MCH)受體拮抗劑；迴腸膽汁酸轉運體抑制劑；除糖皮質激素外，用於炎症狀況的 物質如阿斯匹林、非留體抗炎藥、柳氮磺胺吡啶和選擇性環氧化酶-2抑制劑；蛋白酪氨酸 磷酸酶IB(PTP-IB)抑制劑；抗高血壓藥包括那些作用於血管緊張素或腎素系統的藥物，如 血管緊張素轉換酶抑制劑，血管緊張素II受體拮抗劑或腎素抑制劑，如卡託普利、西拉普 禾IJ、依那普利、福辛普利、賴諾普利、喹那普利、雷米普利、佐芬普利、坎地沙坦酯、環庚塞、依 普羅沙坦、厄貝沙坦、氯沙坦、他索沙坦、替米沙坦和纈沙坦；以及膽固醇酯轉運蛋白抑制劑 (CETP)。上述組合包括結構式I的化合物，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，以及一種或 多種其他活性化合物。非限制的例子包括結構式I化合物與兩個或更多選自雙胍、璜醯脲、 HMG-CoA還原酶抑制劑、PPAR激動劑、PTB-IB抑制劑、DP-IV抑制劑和抗肥胖化合物的活性 化合物合用。本發明另一方面公開了一種減少需要此種治療的哺乳類患者的狀況發展風險的 方法，所述狀況選自高血糖、糖耐量低減、胰島素耐受、肥胖、脂質紊亂、血脂異常、高脂血症、高甘油三酯血症，高膽固醇血症、低HDL水平、高LDL水平、動脈粥樣硬化及其後遺症、血 管再狹窄、胰腺炎、腹部肥胖、神經退行性疾病、視網膜病變、腎病、神經病變、代謝症候群、 高血壓和以胰島素耐受為其中組分的其他狀況和失調，所述方法包括以有效降低發展所述 狀況風險的有效量將結構式I化合物施用於患者。本發明另一方面公開了一種治療需要此種治療的哺乳類患者的狀況的方法，所述 狀況選自高血糖、糖耐量低減、胰島素耐受、肥胖、脂質紊亂、血脂異常、高脂血症、高甘油三 酯血症，高膽固醇血症、低HDL水平、高LDL水平、動脈粥樣硬化及其後遺症、血管再狹窄、胰 腺炎、腹部肥胖、神經退行性疾病、視網膜病變、腎病、神經病變、代謝症候群、高血壓和以胰 島素耐受為其中組分的其他狀況和失調，所述方法包括將有效量的結構式I定義的化合物 和選自下述物質的化合物施用於患者二肽基肽酶-IV(DP-IV)抑制劑；選自PPARy激動 劑、PPARa激動劑、PPAR-α/γ雙激動劑和雙胍的胰島素增敏劑；胰島素和胰島素模擬物； 磺醯脲類和其他胰島素促分泌素；α 「葡萄糖苷酶抑制劑；胰高血糖素受體拮抗劑；GLP-1、 GLP-I模擬物和GLP-I受體激動劑；GIP、GIP模擬物和GIP受體激動劑；PACAP、PACAP模擬 物和PACAP受體3激動劑；降低膽固醇的物質，選自HMG-CoA還原酶抑制劑、螯合劑、煙醇、 煙酸或其鹽、膽固醇吸收抑制劑、醯基輔酶A ；膽固醇醯基轉移酶抑制劑和抗氧化劑；PPAR δ激動劑、抗肥胖化合物、迴腸膽汁酸轉運體抑制劑；除糖皮質激素外的抗炎症物質；蛋白 酪氨酸磷酸酶IB(PTP-IB)抑制劑；和抗高血壓藥，包括那些作用於血管緊張素或腎素系統 的藥物，如血管緊張素轉換酶抑制劑，血管緊張素II受體拮抗劑或腎素抑制劑，如卡託普 禾IJ、西拉普利、依那普利、福辛普利、賴諾普利、喹那普利、雷米 普利、佐芬普利、坎地沙坦酯、 環庚塞、依普羅沙坦、厄貝沙坦、氯沙坦、他索沙坦、替米沙坦和纈沙坦；以有效治療所述狀 況的量施用於患者的所述合物；可與結構式I化合物合用的二肽基肽酶-IV抑制劑，包括 在 WO 03/004498、WO 03/004496，EP 1258476, W002/083128, WO 02/062764, WO 03/00025， WO 03/002530, W003/002531, WO 03/002553, WO 03/002593, WO 03/000180 和 W003/000181 中公開的那些。具體的DP-IV抑制劑化合物，包括異亮氨酸噻唑烷、NVP-DPP728、P32/98和 LAF 237。能與結構式I化合物合用的抗肥胖化合物包括芬氟拉明，右芬氟拉明，芬特明，西 布曲明，奧利司他，神經肽Yl或Y5拮抗劑，大麻素CBl拮抗劑或受體反向激動劑，黑皮質 素受體激動劑，尤其是黑皮質素-4受體激動劑，ghrelin拮抗劑，黑素聚集激素(MCH)受 體拮抗劑。能與結構式I化合物合用的抗肥胖化合物的綜述參見S. Chaki等，「Recent advances in feeding suppressing agents -potential therapeuticstrategy for the treatment of obesity (進食抑制劑的新進展治療肥胖的潛在治療策略)，「Expert Opin.Ther.Patents,11 1677-1692(2001)禾口 D.Spanswick 與 K.Lee， 「 Emerging antiobesity drugs, 「 Expert Opin.EmergingDrugs,8 :217_237(2003)。能與結構式I化合物合用的神經肽Y5拮抗劑包括在U. S.專利No. 6，335，345和 WO 01/14376 中公開的那些，以及 GW59884A、GW569180A、LY366377 和 C0P-71683A 確認的具 體化合物。可以與式I化合物合用的大麻素CB-I受體拮抗劑包括以下公開的那些PCT 公開說明書WO 03/007887 ；U. S.專利No. 5，624，941，如利莫那班；PCT公開說明書WO 02/076949，如 SLV-319 ；U. S.專利 No. 6，028, 084 ；PCT 公開說明書 WO 98/41519 ；PCT 公開說明書 W000/10968 ；PCT 公開說明書 WO 99/02499 ；U. S.專利 No. 5，532，237 和U. S.專利 No. 5，292，736。可與式I化合物合用的黑皮質素受體激動劑包括在WO 03/009847、WO 02/068388、WO 99/64002、WO 00/74679、WO 01/70708 和 W001/70337，以及 J. D. Speake 等，「Recent advances in the development ofmelanocortin_4receptor agonists (黑 皮質素-4 受體激動劑開發的新進展)」，Expert Opin. Ther. Patents, 12 1631-1638 (2002) 中公開的那些。本發明另一方面公開了一種治療需要此種治療的哺乳類患者的狀況的方法，所述 狀況選自高膽固醇血症、動脈粥樣硬化、低HDL水平、高LDL水平、高脂血症、高三酸甘油脂 血症、血脂異常，所述方法包括將治療有效量的結構式I定義的化合物和HMG-CoA還原酶抑 製劑施用於患者。尤其是，本發明另一方面公開了一種治療需要此種治療的哺乳類患者的狀況的方 法，所述狀況選自高膽固醇血症、動脈粥樣硬化、低HDL水平、高LDL水平、高脂血症、高甘油 三酯血症和血脂異常，其中HMG-CoA還原酶抑制劑是他汀。更尤其是，本發明另一方面公開了一種治療需要此種治療的哺乳類患者的狀況的 方法，所述狀況選自高膽固醇血症、動脈粥樣硬化、低HDL水平、高LDL平、高脂血症、高甘 油三酯脂血症和血脂異常，其中HMG-CoA還原酶抑制劑是選自洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他 汀、西立伐他汀、氟伐他汀、阿託伐他汀、伊伐他汀、和羅蘇伐他汀的他汀。本發明另一方面公開了一種降低狀況發展風險的方法，所述狀況選自高膽固醇血 症、動脈粥樣硬化、低HDL水平、高LDL水平、高脂血症、高甘油三酯血症和血脂異常以及這 些狀況的後遺症，所述方法包括將治療有效量的結構式I定義的化合物和HMG-CoA還原酶 抑制劑施用於需要此種治療的哺乳類患者。本發明另一方面公開了一種延遲需要此種治療的人類患者的動脈粥樣硬化發 病，或降低該疾病發展風險的方法，該方法包括將治療有效量的結構式I定義的化合物和 HMG-CoA還原酶抑制劑施用於所述患者。尤其是，本發明公開了一種延遲需要此種治療的人類患者的動脈粥樣硬化發病， 或降低該疾病發展風險的方法，其中所述HMG-CoA還原酶抑制劑是他汀。更尤其是，公開了一種延遲需要此種治療的人類患者的動脈粥樣硬化發病，或降 低該疾病發展風險的方法，其中所述HMG-CoA還原酶抑制劑是選自洛伐他汀、辛伐他汀、普 伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、阿託伐他汀、伊伐他汀、羅蘇伐他汀的他汀。更尤其是，本發明公開了一種延遲需要此種治療的人類患者的動脈粥樣硬化發 病，或降低該疾病發展風險的方法，其中所述他汀是辛伐他汀。本發明另一方面公開了一種延遲需要此種治療的人類患者的動脈粥樣硬化發病， 或降低該疾病發展風險的方法，其中所述HMG-CoA還原酶抑制劑是他汀，並進一步包括將 膽固醇吸收抑制劑施用於患者。更尤其是，本發明另一方面公開了一種延遲需要此種治療的人類患者的動脈粥樣 硬化發病，或降低該疾病發展風險的方法，其中所述HMG-CoA還原酶抑制劑是他汀，所述膽 固醇吸收抑制劑是依澤替米貝。本發明另一方面公開了一種包含結構式I化合物的藥物組合物，該化合物選自DP-IV抑制劑；選自PPAR α激動劑、PPA y R激動劑和PPAR- α/γ雙激動劑和雙胍的胰島 素增敏劑；胰島素和胰島素模擬物；磺醯脲類和其他胰島素促分泌素；α 「葡萄糖苷酶抑制 劑；胰高血糖素受體拮抗劑；GLP-1、GLP-I模擬物和GLP-I受體激動劑；GIP、GIP模擬物 和GIP受體激動劑；PACAP、PACAP模擬物和PACAP受體3激動劑；降低膽固醇的物質，選自 HMG-CoA還原酶抑制劑、螯合劑、(煙醇、煙酸或其鹽、膽固醇吸收抑制劑、醯基輔酶A ；膽固 醇醯基轉移酶抑制劑和抗氧化劑；PPAR δ激動劑、抗肥胖化合物、迴腸膽汁酸轉運體抑制 劑；除糖皮質激素外的抗炎症物質；蛋白酪氨酸磷酸酶IB(PTP-IB)抑制劑；和抗高血壓藥， 包括那些作用於血管緊張素或腎素系統的藥物，如血管緊張素轉換酶抑制劑，血管緊張素 II受體拮抗劑或腎素抑制劑，如卡託普利、西拉普利、依那普利、福辛普利、賴諾普利、喹那 普利、雷米普利、佐芬普利、坎地沙坦酯、環庚塞、依普羅沙坦、厄貝沙坦、氯沙坦、他索沙坦、 替米沙坦和纈沙坦；膽固醇酯轉運蛋白抑制劑(CEPT)以及藥學上可接受的載體。
本發明另一個實施方案是一種製備所述藥物組合物的方法，其特徵在於將本發明 的一種或多種的化合物，以及選自固體、液體或半液體賦形劑、助劑、佐劑、稀釋劑、載體和 除本發明化合物外的藥學活性物質的一種或多種化合物轉變成合適的劑型。本發明的藥物組合物可以以能達到預期目的的任意方式給藥。例如可以是口服、 腸胃外、局部、腸內、靜脈注射、肌肉注射、吸入、鼻腔、關節內、椎管內、經氣管、經眼、皮下、 腹腔、透皮或口腔途徑給藥。可交替地或同時地口服給藥。給藥劑量取決於接受者的年齡、 健康狀況和體重，如果有的話還取決於同時治療的種類，治療頻率和所需效果的性質。優選 腸胃外給藥。尤其優選口服給藥。合適的劑型包括但不限於膠囊、片劑、丹劑、糖丸劑型、半固體製劑、粉末劑、顆粒 齊U、栓劑、軟膏、霜劑、洗劑、吸入劑、注射劑、巴布劑、凝膠劑、膠帶劑、滴眼劑、溶液劑、糖漿 齊U、氣溶膠劑、混懸劑、乳劑，可以按照本領域已知的方法製備，例如如下所述片劑把活性成分(一種或多種)和助劑混合，把所述混合物壓製成片(直接壓片)，任 選部分混合物制粒後壓片。膠囊劑把活性成分(一種或多種)和助劑混合得到流動性粉末，任選把粉末制粒，將粉末 /顆粒充填到開口膠囊裡，把膠囊封口。半固體製劑(軟膏，凝膠劑，霜劑)把活性成分(一種或多種)溶解/分散到水性或油性載體中，隨後將水相/油相 與互補的油相/水相混合，使之均勻化(只適於霜劑)。栓劑(直腸劑和陰道劑)把活性成分(一種或多種)溶解/分散在加熱液化的載體材料裡(直腸劑載體 材料通常是蠟；陰道劑載體材料通常是膠凝劑的加熱溶液)，把混合物倒入栓模中，退火 並從模中取出栓劑。氣溶膠劑把活性成分(一種或多種)分散/溶解到拋射劑中，將所述混合物裝入霧化器。一般藥物組合物和/或藥物製劑製備的非化學路線，包括本領域所知的在適當機 械裝置上的加工步驟，將本發明的一種或多種化合物轉變成適宜施用於需要此種治療的患者的劑型。通常把本發明的一種或多種化合物轉變成包含另外的一種或多種化合物的劑 型，所述另外的化合物選自載體、賦形劑、助劑和除本發明化合物外的藥學活性成分。適 當的加工步驟包括但不僅限於各個活性和非活性成分的合併、研磨、混合、制粒、溶解、分 散、均勻化、注模和/或壓片。進行所述加工步驟的機械裝置是本領域所知的，例如從烏爾 曼工業化學百禾鬥全書第五版(Ullmann' sEncyclopedia of Industrial Chemistry, 5th Edition)可知。在這方面，活性成分優選本發明的至少一種化合物，以及除了本發明化合物 外的一種或多種額外的化合物，其表現出有價值的藥學性質，優選除了本文公開的本發明 化合物外的那些藥學活性成分。尤其適合於口服的是片劑、丸劑、包衣片、膠囊、粉末劑、顆粒劑、糖漿劑、液汁製劑 或滴劑，適合直腸使用的是栓劑，適合胃腸外使用的是溶液劑，優選油基或水溶液，更優選 混懸劑、乳劑或植入劑，適合局部使用的是軟膏、霜劑或粉末劑。新型化合物也可以凍幹，使 用得到的凍乾粉，例如用於注射劑製備。所指出的製劑可以是無菌的和/或包含助劑，如潤 滑劑、防腐劑、穩定劑和/或潤溼劑、乳化劑、改變滲透壓的鹽、緩衝物質、染料、矯味劑和/ 或許多進一步的有效成分，例如一種或多種的維生素。合適的賦形劑是有機或無機物質，適於腸道(如口服)、胃腸外或局部給藥，並且 不與新型化合物反應，如水、植物油、苄醇、烷撐二元醇(alkylene glycols)、聚乙二醇、三 醋酸甘油酯、明膠、碳水化合物如乳糖、蔗糖、甘露醇、 山梨醇或澱粉(玉米澱粉、小麥澱粉、 大米澱粉、馬鈴薯澱粉)、纖維素製劑和/或磷酸鈣如磷酸三鈣或磷酸氫鈣、硬脂酸鎂、滑石 粉、明膠、西黃蓍膠、甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮和/ 或凡士林。如果需要，可以添加崩解劑，如上面提到的澱粉，還有羧甲基澱粉，交聯聚乙烯吡 咯烷酮，瓊脂，或褐藻酸或其鹽，如海藻酸鈉。助劑包括但不限於流動調節劑和潤滑劑，例如 二氧化矽，滑石粉，硬脂酸鹽或其鹽，如硬脂酸鎂或硬脂酸鈣，和/或聚乙二醇。糖衣丸芯 有合適的包衣，如果需要該包衣可耐胃液。為此可用濃的糖溶液，可任選包括阿拉伯樹膠、 滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化鈦、包衣液和合適的有機溶劑或溶劑混合 物。為了製備耐胃液的包衣或提供具有長效優點的劑型，片劑、糖衣丸或丸劑可以包括內劑 量和外劑量組成部分，後者是前者上的包裹形式。兩個組成部分可以由腸溶層分開，以抵抗 在胃中的分解，使內部成分完整得進入十二指腸或延遲釋放。使用各種能用於這種腸溶層 或包衣的材料，包括若干聚合物酸，以及聚合物酸和如下材料的混合物，該材料如蟲膠、乙 醯基醇(acetyl alcohol)、如乙醯基纖維素鄰苯二甲酸酯、醋酸纖維素或羥丙甲基-纖維 素鄰苯二甲酸酯的適合的纖維素製劑的溶液。可以將染料或色素加入藥片或糖衣丸包衣 中，例如為了識別或表徵活性化合物劑量組合。合適的載體物質是有機或無機物質，適於腸道內(如口服)或腸道外給藥或局部 用，並且不和所述新型化合物反應，例如水、植物油、苄醇、聚乙二醇、明膠、碳水化合物如乳 糖或澱粉、硬脂酸鎂、滑石粉和凡士林油。尤其是片劑、包衣片、膠囊劑、糖漿劑、混懸劑、滴 劑或栓劑用於腸道內給藥；溶液，優選油性或水溶液，更進一步優選混懸劑、乳劑或植入劑， 用於注射給藥；軟膏、霜劑或粉末劑用於局部敷用。新型化合物也可以凍幹，可以使用得到 的凍乾粉，例如用於注射劑製備。所指出的製劑可以是無菌的和/或包含如潤滑油的賦形劑、防腐劑、穩定劑和/或潤溼劑、乳化劑、影響滲透壓的鹽、緩衝物質、色素、調味劑和/或香料。如果需要，所述製劑也可以包含一種或多種進一步活性化合物，如一種或多種的維生素。其他可口服的藥物製劑包括由明膠製成的壓接式膠囊(push-fitcapsules)，以及 由明膠和如甘油或山梨醇的增塑劑製成的軟的密封膠囊。該壓接式膠囊可以包含顆粒形式 的所述活性化合物，該活性化合物可以與如乳糖的填充劑，如澱粉的粘結劑，和/或如滑石 粉或硬脂酸鎂的潤滑劑，以及任選的穩定劑相混合。軟膠囊中的活性化合物優選溶解或混 懸在如脂肪油或液體石蠟的合適液體中。另外可以添加穩定劑。可含有本發明新型組合物用於口服施用的液體形式包括水溶液，適當矯味的糖漿 齊U，水性或油性混懸劑，用食用油如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油矯味的乳劑，以及酏劑 和類似的藥物賦形劑。水性混懸劑的合適分散劑或助懸劑包括合成的和天然的樹膠，如西 黃蓍膠、阿拉伯膠、褐藻膠、右旋糖苷、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮或明 膠。胃腸外給藥的適宜製劑包括水溶性形式的活性化合物的水溶液，例如水溶性鹽和 鹼性溶液。此外，可以施用作為適合的油性注射混懸劑的活性化合物的混懸液。合適的親 脂性溶劑或賦形劑包括脂肪油，例如芝麻油或合成脂肪酸酯，例如油酸乙酯或甘油三酯或 聚乙二醇-400 (所述化合物可溶於PEG-400)。水性注射混懸劑可以含有增加混懸液粘度的物質，包括如羧甲基纖維素鈉、山梨 醇和/或右旋糖酐，任選混懸劑還可包含穩定劑。對於吸入噴霧劑給藥，可以使用活性成分或溶於或懸浮在拋射氣體或拋射氣體混 合物(如二氧化碳或氟氯碳)中的噴霧。微粉化形式的活性成分有利於此處使用，這種情 況下可以存在一種或多種另外的生理上可接受的溶劑，如乙醇。吸入性溶液可藉助常規吸 入劑給藥。可用於直腸給藥的可能的藥物製劑包括如栓劑，其由一種或多種的所述活性化合 物和栓劑基質的組合組成。合適的栓劑基質如天然的或合成的甘油三酯，或石蠟烴類。此 夕卜，也可使用明膠直腸膠囊，其由一種或多種所述活性化合物和基質的組合組成。可能的基 質材料包括如液體甘油三酸脂、聚乙二醇或石蠟烴類。為在藥物中使用，本發明的化合物為藥學上可接受鹽的形式。但是其他鹽類可用 於本發明化合物或其藥學上可接受的鹽的製備。本發明化合物適合的藥學上可接受的鹽包 括酸加成鹽，其可以例如通過將本發明化合物的溶液與藥學上可接受的酸溶液相混合而形 成，所述的酸如鹽酸、硫酸、甲基磺酸、富馬酸、馬來酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、草酸、檸檬酸、 酒石酸、碳酸或磷酸。此外，本發明的化合物帶有酸性基團時，適合的其藥學上可接受的鹽 可包括鹼金屬鹽，如鈉鹽或鉀鹽，鹼土金屬鹽，如鈣鹽或鎂鹽，以及與合適的有機鹼形成的 鹽如季銨鹽。本發明在其範圍內包括以上本發明化合物的前體藥物。一般而言，此前體藥物是 本發明所述化合物的功能性衍生物，可容易在體內轉換成所需的本發明化合物。例如在 Design of Prodrugs，編者H. Bundgaard, Elsevier, 1985中，描述了合適的前體藥物衍生物 的選擇和製備的常規方法。所述藥物製劑可作為人用和獸用藥物使用。本文所使用的術語「有效量」是指由 例如研究者或臨床醫師所尋求的，能引起組織、系統、動物或人生物或醫學應答的藥物或藥學試劑的量。此外術語「治療有效量」是指與沒有接受這種量的相應受試對象相比，能導致 疾病、紊亂或副作用的改善治療、癒合、預防或改善，或降低疾病或紊亂進展速度的任意量。 該術語還在其範圍內包括有效增強正常生理功能的量。一種或多種本發明化合物的所述治 療有效量為熟練技術人員所知，或可通過本領域所知標準方法容易確定。本發明所述物質一般以類似於商業製劑的方式施用。通常治療有效的適宜劑量介 於每個劑量單位0. 0005mg和IOOOmg之間，優選介於每個劑量單位0. 005mg和500mg之間， 尤其介於每個劑量單位0. 5mg和IOOmg之間。每日劑量優選介於約0. 001和IOmg/公斤體 重之間。劑量可隨具體化合物的功能，症狀嚴重程度和受試對象對副作用的易感性而變 化，這些技術容易理解。某些所述具體化合物比其他的更有效。本領域技術人員容易通過 各種方法確定特定化合物的優選劑量。優選的方法是測量特定化合物的生理效能。宿主或患者可以是任何哺乳動物物種，例如靈長類，尤其是人類；齧齒動物，包括 小鼠、大鼠和倉鼠；兔；馬、牛、犬、貓等。動物模型對實驗研究有價值，提供了人類疾病的治 療模型。不過個體患者的具體劑量取決於眾多因素，例如所用具體化合物的療效、年齡、體 重、一 般健康狀況、性別、飲食種類、給藥時間和途徑、排洩率、給藥方式和劑型、藥物組合 物，以及與所述治療有關的特定疾病的嚴重程度。個體患者的具體治療有效劑量可容易地 由例如為治療提供建議或是參與治療的醫生或醫師通過常規試驗確定。在許多疾病中，某一特定細胞對用受試化合物進行的治療的易感性可通過體外試 驗確定。通常，所述細胞是與各種濃度的受試化合物共同培養一段時間，這段時間足以讓活 性物質顯示相關反應，通常介於約一小時至一周之間。體外試驗可使用來自於活檢樣本的 培養細胞。即便沒有進一步的細節，仍認為本領域技術人員能在最寬範圍內利用以上說明。 因此優選實施方案應只被視為描述性的公開，這種公開無論如何都絕對不具限制性。之前的以及其後所有溫度都以。C顯示。在以下實施例中「常規後處理」是指，必要 時除去溶劑，必要時添加水，必要時調整pH值至介於2和10之間，這取決與最終產物的構 成，混合物用乙酸乙酯或二氯甲烷提取，分離各相，有機相用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，必要 時用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾，蒸發，由矽膠色譜法、製備性高效液相 色譜法和/或結晶純化產物。如果需要，冷凍乾燥純化的化合物。質譜(MS)=ESI (電噴霧電離)(M+H) +簡寫和首字母縮略語列表AcOH醋酸；anh無水的；atm大氣壓；BOC叔丁氧碳基；CDI 1，Γ -羰基二咪唑； conc濃的；d天；dec分解；DMAC N，N-二甲基乙醯胺；DMPU 1，3-二甲基-3，4，5，6-四 氫-2 (IH)-嘧啶酮；DMF N，N-二甲基甲醯胺；DMSO 二甲基亞碸；DPPA 二苯基磷醯疊氮化物； EDCI 1-(3_二甲基氨基丙基)-3_乙基碳二亞胺；EtOAc乙酸乙酯；EtOH乙醇(100%) ；Et2O 二乙醚；Et3N三乙胺；h小時；MeOH甲醇；pet. ether石油醚(餾程30-60°C ) ；temp.溫度； THF四氫呋喃；TFA三氟AcOH ；Tf三氟甲磺醯基。本發明的通式I的化合物可以根據以下方案1和2和實施例的程序製備。在全部 製備方法中，全部原材料是已知的或可容易地從已知的原材料製備。 化合物的製備如Seung-Jun Oh 等(Bioorg. Med. Chem.，2004，12，5505)所述。在0°C在氮氣下滴加POCl3 (45ml)至乾燥DMF (28ml)和在0°C攪拌該混合物15分 鍾。慢慢地添加7-氮雜吲哚(25g，0.21mol)。然後攪拌反應混合物至室溫然後在80°C攪 拌24h。反應完成之後，反應混合物傾倒入冰，用冷卻NaOH IN溶液中和，用乙酸乙酯然後 用CH2Cl2/Me0H(90/10)提取，用NaOH IN溶液鹼化和再次用CH2Cl2/Me0H(90/10)提取。有 機相用Na2SO4乾燥和濃縮至乾燥而得到橙色固體(16. 3g)。HPLC-MS (M+1) 147. 11HNMR (DMS0-d6) 7. 30 (dd, 1H) ,8. 36-8. 43 (m, 2H) ,8. 49 (s，1H) ,9. 94 (s，1H)， 12. 82 (s，1H)步驟 2 Knoevenagel2-植某-3_(1H-吡P各並「2，3_bl吡啶_3_某)-丙烯酸甲酯7-氮雜吲哚-3-甲醛(3. 36g，22. 99毫摩爾)被吸收於60ml的甲醇並冷卻至0°C。 添加哌啶(2. 5ml，25. 28毫摩爾)，隨後是氰乙酸乙酯(2. 23ml，25. 27毫摩爾)。在室溫攪 拌反應5小時，然後濃縮用水猝滅並過濾而得到黃色固體產物(4. 07g)。HPLC-MS (M+1) 228. O1HnMR(DMSO-CI6)S. 85(s，3H)，7. 33 (dd, 1H)，8. 42 (d, 1H)，8. 55 (d, 1H)，8. 60 (s, 1H)， 8. 65 (s，1H)步驟3: 二氰化物形成2-(1Η-吡咯並「2, 3-bl 吡啶 _3_ 基)-丁二腈
氰基酯(4. 42g，19. 45毫摩爾)被吸收於甲醇(60ml)和水(12毫升)。添加氰化 鉀(2.53g，38.85毫摩爾)。反應混合物回流2. 5小時。反應物料被濃縮然後用水猝滅，用 乙酸乙酯提取經Na2S04乾燥。通過柱色譜法使用CH2Cl2/MeOH(95/05)作為洗脫液純化得到 帶褐色的固態產物(2. 67g)。HPLC-MS (M+1) 197. 01HNMR(DMS0-d6)3. 46(d，2H)，5. 02 (s, 1H) ,7. 18 (dd, 1H)，7. 63 (s, 1H) ,8. 17 (d, 1H)， 8. 32 (d, 1H)，11. 93 (s, 1H)
步驟4 環化作用3-(lH~吡咯並「2, 3-bl吡啶_3_基二吡咯烷-2,5- 二酮二氰化物(0. 64g，3. 26毫摩爾)被吸收於(3ml)的冰醋酸和滴加硫酸(0. 64毫 升)。反應混合物在120°C加熱1.5小時。混合物被濃縮和用水猝滅隨後用乙酸乙酯提取。 有機層濃縮至幹和殘餘物通過柱色譜法使用庚烷/乙酸乙酯(10/90)然後乙酸乙酯作為洗 脫液純化而得到橙色固體(0. 368g)。HPLC-MS (M+1) 216. 1'HNMR (DMS0_d6) 2. 87 (dd, 1H), 3. 18 (dd, 1H)，4. 38 (dd, 1H) ,7. 10 (dd, 1H)，7. 50 (s， 1H)，7. 90 (d, 1H)，8. 24 (d, 1H)，11. 33 (s, 1H)，11. 60 (s, 1H)步驟5 還原3-吡咯烷-3-基-1H-吡咯並「2, 3-bl吡啶LAH(0.211克，5. 5毫摩爾)被吸收於RB瓶並冷卻至0_5 °C，慢慢地添加乾燥 THF(10毫升)隨後添加二酮(0. 25克，1. 1毫摩爾)。反應混合物被加熱到回流過夜，用水， 15%Na0H和水猝滅。由乙酸乙酯萃取所需產物和濃縮得到油(187毫克)作為粗產品，其 用於下一步而沒有進一步純化。'HNMR (DMS0_d6) 1. 78 (m, 2H)，2. 15 (m, 2H)，2. 7-3. 05 (m, 2H)，3. 2-3. 45 (m, 3H)，
7.03 (dd, 1H)，7. 29 (s, 1H)，8. 01 (d, 1H)，8. 21 (d, 1H)，11. 37 (s，1H)步驟6 醯化作用(2-氟-苯基)-「3_(lH-吡咯並「2，3-bl吡啶_3_基)-吡咯烷基1 -甲酮上述的胺(0.2g 1.08毫摩爾)溶解於DMF(3ml)並冷卻至0°C。然後添加 HOBt (0. 0432g 0. 318 毫摩爾)，EDCI(0. 303g 1. 59 毫摩爾)，隨後是三乙胺(0. 44ml)和 2_氟苯甲酸(0. 178g 1. 27毫摩爾)。在室溫攪拌該混合物過夜，用20ml的10%碳酸氫 鈉溶液猝滅和用乙酸乙酯提取。乙酸乙酯被濃縮且純產物通過柱色譜法作為灰白色固體 (0. 050g)獲得。HPLC-MS (M+1) 310. 1'HNMR (CDC13) 2-2. 5 (m, 2H)，3. 4-4 (m, 4H)，4. 2 (m, 1H)，7-7. 5 (m, 6H)，7. 9 (dd, 1H)，
8.30 (s, 1H)，11. 25 (s, 1H)以下化合物由如實施例1所述相似的路線製造實施例2(4-甲氧基-2-甲基苯基)-「3_(lH-吡咯並「2，3_b1吡啶_3_基)-吡咯 烷-1-基1-甲酮HPLC-MS (M+1) 336. 0
tNMlUCDCl》〗-〗. 5(m，2H)，2. 3(s，3H)，3. 2—4 (m，4H)，3. 8 (s，3H)，4. 25 (m, 1H)，
6.75(m，2H)，7. 1-7. 3 (m，3H)，8. 0 (dd，1H) ,8. 35 (s, 1H)，10. 6 (si，1H)實施例3(環己基)-「3_(lH-吡咯並「2,3-bl吡啶_3_某)-吡咯烷基1_甲酮HPLC-MS (M+l)298. 31HNMR(CDC13) 1—2. 5 (m, 13H)，3. 4-3. 9(m，4H)，4. 1 (m, 1H)，7. 1-7. 3 (m, 2H)， 8. 15 (dd, 1H)，8. 35 (s, 1H)，10. 8(sl, 1H)實施例4(吡啶-3-基)-「3_(lH-吡咯並「2,3-bl吡啶二烯基)-吡咯烷基甲 釐HPLC-MS(M+1)293. 1'HNMR (MeOD) 2. 1-2. 5 (m, 2H)，3. 6-4 (m, 4H)，4. 2 (m，1H)，7. 1 (dd, 1H)，7. 3 (d, 1H)，
7.5 (m, 1H)，7. 9-8. 3 (m, 3H)，8. 65 (dd, 1H)，8. 8 (s，1H)實施例5「3-(lH_吡咯並「2，3-b]吡啶_3_某)-吡咯烷某]-鄰甲苯某-甲酮HPLC-MS (M+l)306. 31HNMR(CDC13)2. 1-2. 5 (m, 2H) ,3. 5 (s, 3H) , 3. 3-4. 2(m，5H) , 7. 1-7. 5(m，6H)，
8.15-8. 3(m，2H)實施例6(2-甲基-2-苯某-1) ~「3- (1H-吡咯並「2, 3_b]吡啶基)-吡咯烷基1 -丙 烷-1-酮HPLC-MS (M+1) 334. 1'HNMR (DMS0-d6) 1. 5(s，6H)，1. 6—2. 2 (m，2H)，2. 6-2. 9 (m, 1H)，3. 1—3. 9(m，4H)， 6. 9-7. 5 (m, 7H)，7. 9 (dd, 1H)，8. 2 (s，1H)實施例7(4- 二甲基氨基苯基)-「3- (1H-吡咯並「2，3~bl吡啶基)-吡咯烷-1-基1 -甲HPLC-MS (M+1) 335. 1實施例8(1-苯基-環丙基)-「3_(lH-吡咯並「2，3_b1吡啶_3_基)-吡咯烷基1 -甲 釐HPLC-MS (M+1) 332. 2'HNMR (DMS0-d6) 0. 75-1. 4(m，4H)，1. 8-2. 2 (m，2H)，3. 1-3. 9 (m，5H)，6. 9-7. 4 (m, 7H), 7. 9 (dd, 1H)，8. 2(s，1H)實施例92-(4-氯苯基)-2_甲基-1-「3_(1H-吡咯並「2，3_b1吡啶_3_基)-吡咯 烷-1-基1-丙烷-1-酮HPLC-MS (M+1) 368. 01HNMR(CDC13) 1. 5 (m, 6H)，1. 7-2. 3 (m，2H)，2. 8-4. 1 (m，5H)，6. 9-7. 5(m，6H)，
7.9 (dd, 1H)，8. 30 (s, 1H)，9. 6 (s，1H)實施例102-甲基-2-苯氧基-1-「3-(1H-吡咯並「2,3-bl吡啶_3_基)-吡咯烷基1 -丙 烷-1-酮HPLC-MS (M+l)350. 2實施例11(1-4(氯-苯基)環丁基-「3_(1H-吡咯並「2,3-bl吡啶_3_基)-吡咯 烷-1-基1-甲酮HPLC-MS (M+l)380. 0'HNMR (MeOD) 1. 8-2. 5(m，6H)，2. 7-3. 25(m，4H)，3. 5_4(m，3H)，6. 9-7. 5(m，6H)，
8.0(dd，1H)，8. 15(sl, 1H)以下化合物由如實施例1所述的相似路線通過使用3-哌啶-4-基-1H-吡咯並 [2，3-b]吡啶代替3-吡咯烷-3-基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶製造實施例122-(4-氯-苯氧基)_2_甲基-1-「4_(1H-吡咯並「2,3_b1吡啶_3_基)-哌 啶-1-基1-丙烷-1-酮HPLC-MS (M+1) 398. 11HNMR(DMS0-d6) 1. 1-1-9 (m，4H)，1. 61 (s，6H) ,2. 65-3. 2(m,3H) ,4. 6(d，2H)， 6. 8-7. 1 (m, 4H)，7. 39 (d, 2H)，7. 69 (d, 1H)，8. 16 (d, 1H)，11. 33 (s，1H)實施例132-甲基-1-「4_(1H-吡咯並「2,3-bl 吡啶 基)-哌啶 基 1_2-「4-(5-三氟 甲;S - -2-3j￡)-mm兩掠-1- sHPLC-MS (M+1) 501. 2實施例144-(4-氟-苯氧基)-3, 3-二甲基-1-「4-(1H-吡咯並「2,3_b1 吡啶 基)-哌 啶-1-基1-丁烷-1-酮HPLC-MS (M+1) 410. 2實施例152_(4_ 氯-苯基)-2_ 甲基-1-「4_(1H-吡咯並「2，3_b1 吡啶 _3_ 基)-哌 啶-1-基1-丙烷-1-酮HPLC-MS (M+1) 382. 1實施例16ri~(4~氯-苯基)-環丙基1-「4_(1H-吡咯並「2，3_b1吡啶_3_基)-哌 啶-1-基1-甲酮HPLC-MS (M+1) 380. 1實施例174-(4-氟-苯氧基)-3，3-二甲基-1-「3-(1H-吡咯並「2，3_b1吡啶_3_基)-吡咯 烷-1-基1-丁烷-1-酮HPLC-MS (M+1) 396，1
咕匪！ (DMS0-d6) 1. 13 (d, 6H)，2. 04 (m, 1H)，2. 38 (m, 3H)，3. 25-4. 05 (m, 7H)，6. 91 (m, 2H)，7. 07 (m, 3H)，7. 33 (dd, 1H)，8. 00 (m, 1H)，8. 22 (d, 1H), 11. 47 (si, 1H)實施例18「1- (4-氟-苯氧某)-環丙基1 _「3- (1H-吡咯並「2, 3-bl吡啶_3_某)-吡咯 烷-1-基1-甲酮HPLC-MS(M+1)366, 1'HNMR (DMS0-d6) 0. 90-1. 52 (m, 5H)，2. 01 (m, 1H)，2. 31 (m, 1H)，3. 40-4. 25 (m, 4H)， 7. 03 (m, 3H)，7. 05-7. 30 (m, 3H)，7. 94 (t，1H)，8. 21 (dd, 1H)，11. 41 (dl，1H)實施例19「1- (4-氯-苯某)-環丙基1 _「3- (1H-吡咯並「2, 3-bl吡啶_3_某)-吡咯 烷-1-基1-甲酮HPLC-MS(M+1)366, 11HNMR(DMS0-d6) 1-1. 50 (m, 4H)，2. 01 (m, 1H)，2. 25 (m, 1H)，3. 21 (m, 1H)， 3. 40-3. 95 (m, 4H)，7. 03 (m, 1H)，7. 10-7. 45 (m, 5H)，7. 90 (dd, 1H)，8. 21 (t，1H)，11. 45 (si， 1H)實施例202-(4-氯-苯磺醯基)-l-「3_(lH-吡咯並「2,3_b1卩比啶_3_某)-吡咯 烷-1-基1-乙酮HPLC-MS (M+1)404. 01HNMR(DMS0-d6) 2. 01 (m, 1H)，2. 33 (m, 1H)，3. 25-4. 15 (m, 5H)，4. 69 (s, 2H)，7. 07 (m, 1H)，7. 35 (dd, 1H)，7. 74 (d, 2H)，7. 94 (d, 2H)，8. 01 (m, 1H)，8. 22 (m, 1H)，11. 50 (si，1H)方案2 實施例21步驟1 縮合1-苄基-3-溴-4_(1H-吡咯並「2，3_b1吡啶基)-吡咯_2，5_ 二酮化合物根據Bioorg. Med. Chem.，2004，12，3167 製備。溶液EtMgBr (86. 96毫升，86. 96毫摩爾，1M，在THF中)在氮氣下在室溫滴加 7_氮雜吲哚(10. 273g，86.96毫摩爾)在甲苯240毫升中的溶液。1. 5h之後，滴加2，3-二 溴-N-苄基馬來醯亞胺(10g，28.98毫摩爾)在甲苯中(240毫升)的溶液。然後反應混合 物攪拌0. 3h，添加CH2C12 (360ml)和混合物在45°C加熱72h。通過NH4C1的飽和溶液進行水 解。在用乙酸乙酯提取和在真空條件下濃縮以後，所需化合物從CH2C12沉澱和乾燥(6. 92g， 為黃色的粉末)HPLC-MS (M+1)384. 01HNMR(DMS0-d6)4. 72(s，2H)，7. 15-7. 45 (m 7H)，8. 24 (s，1H)，8. 33 (s，1H)，12， 75(s,1H)步驟2 加氫1-苄基-3_(1H-吡咯並「2，3_b1吡啶_3_基)-吡咯烷_2，5_ 二酮 在MeOH (100ml)中的乙烯基溴(6. 8g 17. 79毫摩爾)在Pd/C 5 % (0. 68g)上在壓 力(druck) (10巴)下氫化過夜。然後反應混合物過濾和濃縮至乾燥。粗製的殘餘物通過 快速色譜法使用CH2C12然後CH2Cl2/MeOH(97/03)作為洗脫液純化而得到油，其用丙酮研製 而得到期望的產物，為淺黃色粉2. 23gHPLC-MS (M+1) 306. 1'HNMR (DMS0_d6) 3. 2 (dd, 1H)，3. 3 (dd, 1H)，4. 38-4. 75 (m, 3H)，7. 16-7. 49 (m, 6H)，7. 7 (s，1H)，8. 25 (d, 1H)，8. 4 (d, 1H)，12. 4 (s, 1H)步驟3:去苄基作用(1H-吡咯並「2, 3-bl吡啶-3-基二吡咯烷-2,5- 二酮向在甲苯(30ml)中(0. 5g 1. 638毫摩爾)的上述化合物添加A1C13(1. 093g 8.2 毫摩爾)。反應混合物被加熱到回流過夜。蒸發甲苯，添加水和用乙酸乙酯提取殘餘物。蒸 發之後，粗產物通過快速色譜法使用CH2Cl2/MeOH(95/05)作為洗脫液純化和從異丙醚沉澱 而得到棕色固體0.26gHPLC-MS (M+l)216. 0'HNMR (DMS0_d6) 2. 87 (dd，1H)，3. 18 (dd, 1H)，4. 38 (dd, 1H)，7. 10 (dd，1H)，7. 50 (s， 1H)，7. 90 (d, 1H)，8. 24 (d, 1H)，11. 33 (s, 1H)，11. 60 (s, 1H)步驟4和5 還原和醯化作用是如實施例1所述進行方案3 實施例22步驟1 縮合5-(lH_吡咯並「2，3-b]吡啶_3_某)_3，4_ 二氫_2H_吡啶羧酸叔丁某酯和 5-(lH-吡咯並「2，3-b]吡啶-3-某)-3，6_ 二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁某酯7-氮雜吲哚(0. 5g，4. 23毫摩爾)和N-Boc-哌啶_3_酮(2. lg，10. 5毫摩爾)和 在MeOH(ll毫升)中的2M K0H在60°C加熱17h。然後在真空中濃縮反應混合物，吸收在乙 酸乙酯中且有機相用水和鹽水洗滌，通過硫酸鎂乾燥和濃縮至乾燥。殘餘物用二氯甲烷和 庚烷的混合物研製。過濾和乾燥沉澱物而得到 75/25的期望產物的混合物，為淺黃色固 體(0. 356克)。母液通過快速色譜法使用從60/40到40/60的庚烷/乙酸乙酯作為洗脫液 純化而得到 65/35的期望產物的混合物，為淺黃色粉(0. 455g)1HNMR(DMS0-d6)主要產物 1. 51 (d, 9H)，1. 92 (m, 2H)，2. 44 (m, 2H)，3. 57 (m, 2H)，7. 14 (m, 1H)，7. 36 (dd, 1H)，7. 49 (d, 1H)，8. 05 (m, 1H)，8. 25 (d, 1H)，11. 64 (si，1H)。次要產 物 1. 46(s，9H)，2. 30(m，2H)，3. 52(m，2H)，4. 24(sl，2H)，6. 31(m，lH)，7. ll(m，lH)，7. 56(sl, 1H)，8. 20 (m, 2H)，11. 75(sl, 1H)步驟2 加氫3-(lH_吡咯並「2，3-b]吡啶_3_某)-哌啶羧酸,叔丁某酯上述異構體(0. 428g 1. 43毫摩爾)在1/lMeOH/THF (10毫升)混合物中的混合物 在Pd(0H)2/C 10-20% (O.Olg)上在壓力(10巴)下氫化4小時。然後反應混合物過濾和 濃縮至乾燥。粗製的殘餘物通過快速色譜法使用庚烷/乙酸乙酯60/40作為洗脫液純化而 得到期望的產物，為油狀固體(0. 17g)。1HNMR(DMS0-d6) 1. 43 (s,9H)，1. 75-1. 85 (m，3H) , 2. 04 (dl，1H) ,2. 89(m，3H)， 3. 93 (dl, 1H), 4. 1 (si, 1H) ,7. 06 (dd, 1H)，7. 40 (s, 1H) ,8. 01 (m, 1H) ,8. 23 (m, 1H)，11. 45(sl, 1H)步驟3:脫保護3-哌啶-3-基-1H-吡咯並「2, 3-bl吡啶向在二噁烷(1毫升)中的上述化合物(93毫克，0. 31毫摩爾)添加0. 232毫升 的HC1在二噁英中的4M溶液。在室溫攪拌反應混合物2小時和濃縮至乾燥。殘餘物通過 快速色譜法使用CH2Cl2/MeOH/NH3(90/10/3)作為洗脫液純化而得到期望的產物，為油狀固 體(10mg)。'HNMR (DMS0-d6) 1. 55-1. 75 (m，3H)，2. 02(sl，1H)，2. 88 (m，2H)，2. 9-3. 1 (m, 2H)， 3. 75(sl, 1H)，7. 04 (dd, 1H)，7. 25 (s, 1H)，7. 99 (d, 1H)，8. 18 (dd, 1H)，11. 40(sl, 1H)步驟4 醯化作用如實施例1所述進行實施例23 檢驗_測定抑制常數人重組11 0 -羥基類固醇脫氫酶1型(11 0 -HSD1)與2型(11 0 -HSD2)酶在大腸 桿菌中表達。小鼠與大鼠的肝微粒體組分購自TEBU。11日-HSD1酶的檢驗在96孔微量滴定板中進行，總體積lOOyl，含30mM，pH 7,4 的H印es緩衝液，具有ImM EDTA，底物混合物可的松/NADPH(200nM/200 u M)，G_6_P (ImM)以 及系列稀釋的抑制劑。加入10 U 1來自大腸桿菌的11 0 -HSD1 (3ug),以及大鼠和小鼠肝臟 的肝微粒體組分(2. g)以啟動反應。然後混合，在37°C振搖板150分鐘。用10iU的 18 甘草次酸終止液終止反應。110-HSD1製備物中皮質醇水平的檢測，通過HTRF(Cis bio international的HTRF皮質醇檢驗)監控。活性以對照的百分比或50%的酶活性被抑制的濃度(IC50)來表達。該檢測類似適用於11 0 -HSD2酶，藉此皮質醇、NAD和甘珀酸分別用作為底物、輔 酶及終止劑。
實施例24 注射瓶100g本發明活性化合物與5g磷酸氫二鈉的溶液，在3升的重蒸餾水中用2N的鹽 酸調含至PH6. 5，無菌過濾，分裝至注射瓶中，在無菌條件下凍幹，並無菌密封。每個注射瓶 含有5mg的活性化合物。實施例25 栓劑將20g的本發明活性化合物與100g的大豆卵磷脂及1400g的可可脂熔化混合，注 入模具，冷卻。每粒栓劑含20mg的活性化合物。實施例26 溶液劑將lg 的本發明活性化合物，9. 38g 的 NaH2P04 2H20, 28. 48g 的 Na2HP04 12H20 及 O.lg苯扎氯銨於940ml重蒸水製成溶液。調pH至6. 8，補充至1L，照射滅菌。本溶液可用 於滴眼劑。實施例27 軟膏在無菌條件下，將500mg的本發明活性化合物與99. 5g的凡士林油混合。實施例28 片劑將1kg的本發明活性化合物，4kg的乳糖，1. 2kg的馬鈴薯澱粉，0. 2kg的滑石粉以 及0. lkg的硬脂酸鎂混合物按慣常方式壓製成片，使得每片含10mg的活性化合物。實施例29 包衣片
與前面的實施例類似，壓製成片，然後以慣常的方式用蔗糖，馬鈴薯澱粉，滑石粉， 西黃蓍膠以及著色劑包衣。實施例30 膠囊將2kg的本發明活性化合物以慣常的方式分裝到硬明膠膠囊中，使得每個膠囊含 20mg的活性化合物。
權利要求
式I的化合物，其中R1，R2彼此獨立地是H，A，環烷基，滷代烷基，Ar，雜芳基或雜環烷基，R3，R4彼此獨立地是H，A，Hal或OH，R5，R6彼此獨立地是H，A，滷代烷基或Hal，X是-(C)m-，-O-，-S-，-S(O)-或-S(O)2-，Y是A，烷氧基烷基，環烷基，芳基氧基，雜芳基氧基，苯基或雜芳基，任選地被Hal，A，C1-4烷基氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，C1-4烷基氧基羰基，C1-4烷基羰基，或R7R8NC1-4烷基氧基單-，二-或三取代，R7，R8彼此獨立地是C1-4烷基或C4-7環烷基，n是1或2，和m是0或1，和其生理學可接受的鹽，衍生物，前體藥物，溶劑化物和立體異構體，包括其全部比率的混合物。FPA00001127743000011.tif
2.根據權利要求1的化合物，其中R1，R2彼此獨立地是H，A，環烷基，滷代烷基，Ar，雜芳基或雜環烷基， R3, R4彼此獨立地是H，A，Hal或0H， R5，R6彼此獨立地是H，A，滷代烷基或Hal， X 是 _ (C) m_，-0-，-S-, -S (0)-或-S (0) 2_，Y是A，烷氧基烷基，環烷基，芳基氧基，雜芳基氧基，苯基或雜芳基，任選地被Hal，A， C1^4烷基氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，C1^4烷基氧基羰基，Ch烷基羰基，或R7R8NCH烷基氧 基單-，二-或三取代，R7, R8彼此獨立地是CV4烷基或C4_7環烷基， η是1，和 m是O或1，和其生理學可接受的鹽，衍生物，前體藥物，溶劑化物和立體異構體，包括其全部比率 的混合物。
3.根據權利要求1的化合物，其中R1，R2彼此獨立地是A，環烷基，滷代烷基，Ar,雜芳基或雜環烷基，R3, R4彼此獨立地是H，A，Hal或0H， R5，R6彼此獨立地是H，A，滷代烷基或Hal， X 是 _ (C) m-，-0-，-S-，-S (0)-或-S (0) 2_，Y是A，烷氧基烷基，環烷基，芳基氧基，雜芳基氧基，苯基或雜芳基，任選地被Hal，A， 烷基氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，Ch烷基氧基羰基，CH烷基羰基，或flfNCH烷基氧 基單-，二-或三取代，R7, R8彼此獨立地是(V4烷基或C4_7環烷基， n是1，和 m是0或1，和其生理學可接受的鹽，衍生物，前體藥物，溶劑化物和立體異構體，包括其全部比率 的混合物。
4.根據權利要求1的化合物，其中R1，R2彼此獨立地是A，環烷基，滷代烷基，Ar,雜芳基或雜環烷基， R3, R4彼此獨立地是H，A，Hal或0H， R5，R6彼此獨立地是H或Hal， X 是 _ (C) m-，-0-，-S-，-S (0)-或-S (0) 2_，Y是A，烷氧基烷基，環烷基，芳基氧基，雜芳基氧基，苯基或雜芳基，任選地被Hal，A， 烷基氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，Ch烷基氧基羰基，CH烷基羰基，或flfNCH烷基氧 基單-，二-或三取代，R7, R8彼此獨立地是(V4烷基或C4_7環烷基， n是1，和 m是0或1，和其生理學可接受的鹽，衍生物，前體藥物，溶劑化物和立體異構體，包括其全部比率 的混合物。
5.根據權利要求1的化合物，其中R1，R2彼此獨立地是A，環烷基，滷代烷基，Ar,雜芳基或雜環烷基， R3, R4彼此獨立地是H，A，Hal或0H， R5，R6彼此獨立地是H， X 是-(c)m-，Y是芳基氧基，雜芳基氧基，苯基或雜芳基，任選地被Hal，A, 烷基氧基，三氟甲基， 三氟甲氧基，Ci_4烷基氧基羰基，(V4烷基羰基，或R7R8N(V4烷基氧基單_，二-或三取代 R7, R8彼此獨立地是(V4烷基或C4_7環烷基， n是1，和 m是0，和其生理學可接受的鹽，衍生物，前體藥物，溶劑化物和立體異構體，包括其全部比率 的混合物。
6.根據權利要求1的化合物，其中R1，R2彼此獨立地是H，A，環烷基，滷代烷基，Ar，雜芳基或雜環烷基， R3, R4彼此獨立地是H，A，Hal或0H，R5，R6彼此獨立地是H，A，滷代烷基或Hal， X 是 _ (C) m-，-0-，-S-，-S (0)-或-S (0) 2_，Y是A，烷氧基烷基，環烷基，芳基氧基，雜芳基氧基，苯基或雜芳基，任選地被Hal，A， 烷基氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，Ch烷基氧基羰基，CH烷基羰基，或flfNCH烷基氧 基單-，二-或三取代，R7, R8彼此獨立地是(V4烷基或C4_7環烷基， n是2，和 m是0或1，和其生理學可接受的鹽，衍生物，前體藥物，溶劑化物和立體異構體，包括其全部比率 的混合物。
7.化合物，選自a)(2-氟-苯基)-[3- (1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基)-吡咯烷基]-甲酮b)(4-甲氧基-2-甲基苯基)-[3-(lH-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基)-吡咯 烷-1-基]-甲酮c)(環己基)-[3-(lH-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮d)(吡啶-3-基)-[3-(lH-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮e)[3-(lH-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基)-吡咯烷-1-基]-鄰甲苯基-甲酮f)(2-甲基-2-苯基-1)-[3_(1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基)-吡咯烷-1-基]-丙 烷-1-酮04-二甲基氨基苯基)-[3-(111-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮h)(1-苯基-環丙基)-[3-(lH-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮i)2-(4-氯苯基)-2_甲基-1-[3_(1H-吡咯並[2，3-b]卩比啶-3-基)-吡咯 烷-1-基]-丙烷-1-酮j)2-甲基-2-苯氧基-1-[3_(1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基)-吡咯烷-1-基]-丙 烷-1-酮k) (1-4 (氯-苯基)環丁基_[3-(lH-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮1)2-(4-氯-苯氧基)-2_甲基-1-[4_(1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基)-哌 啶-1-基]-丙烷-1-酮m)2-甲基-1_[4-(1H-吡咯並[2，3-b]批啶_3_基)-哌啶-1-基]-2-[4-(5-三氟甲 基_吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-丙烷-1-酮n) 4- (4-氟-苯氧基)-3，3- 二甲基-1- [4- (1H-吡咯並[2，3-b]吡啶_3_基)-哌 啶-1-基]-丁烷-1-酮o)2-(4-氯-苯基)-2_甲基-1-[4_(1H-吡咯並[2，3-b]吡啶_3_基)-哌啶-1-基]-丙 烷-1-酮P) [1-(4_氯-苯基)_環丙基]_[4-(lH-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基)-哌啶-1-基]-甲酮q)4-(4_氟-苯氧基)_3，3_ 二甲基-1-[3_(1H-吡咯並[2，3_b]吡啶_3_基)-吡咯 烷-1-基]-丁烷-1-酮r) [1-(4_氟-苯氧基)-環丙基]-[3-(lH-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基)-吡咯 烷-1-基]-甲酮s) [1-(4-氯-苯基)-環丙基]-[3-(lH-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基)-吡咯 烷-1-基]-甲酮t) 2- (4-氯-苯磺醯基)-1- [3- (1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基)-吡咯烷基]-乙酮和其生理學可接受的鹽，衍生物，前體藥物，溶劑化物和立體異構體，包括其全部比率 的混合物。
8.製備根據權利要求1至7之一的化合物的方法，其特徵為a)其中R5和R6如上所定義的式II的氮雜吲哚被甲醯化以獲得式III的醛，其中R5和 R6如上所定義，所述式III的醛與氰基乙酸乙酯反應隨後麥可加成氰化物，酸性環化和氫 化物還原獲得式IV的吡咯烷-氮雜吲哚，其中R5和R6如上所定義，用其中R1，R2，X和Y如 上所定義的式V的活化羧酸醯化式IV的所述吡咯烷-氮雜吲哚，其中R5和R6如上所定義， 獲得式I的化合物，其中R1，R2，R5，R6X和Y如上所定義，b)式II的氮雜吲哚，其中R5和R6如上所定義，與溴-馬來醯亞胺VI縮合，獲得式VII 的吡咯烷二酮，其中R5和R6如上所定義，氫化所述式VII的吡咯烷二酮，隨後依次苄基脫保 護和氫化物還原產生式IV的吡咯烷-氮雜吲哚，其中R5和R6如上所定義，用其中R1，R2，X 和Y如上所定義的式V的活化羧酸醯化式IV的所述吡咯烷-氮雜吲哚，其中R5和R6如上 所定義，獲得式I的化合物，其中R1，R2，R5，R6X和Y如上所定義，c)式II的氮雜吲哚，其中R5和R6如上所定義，在鹼性介質下與其中R3，R4和n如上所 定義的酮VIII反應，獲得式IX和X的烯烴的混合物，其中R3，R4，R5，R6和n如上所定義，氫 化其中R3，R4，R5，R6和n如上所定義的所述式IX和X的烯烴隨後Boc脫保護產生式XI的 吡咯烷-氮雜吲哚，其中R3，R4，R5，R6和n如上所定義，醯化所述式XI的吡咯烷-氮雜吲 哚，其中R3，R4，R5，R6和n如上所定義，與其中R1，R2，X和Y如上所定義的式V的活化羧酸 反應，獲得式I的化合物，其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，X和Y如上所定義，d)如在權利要求1中所限定的殘基X，Y，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7和/或R8，例如通過引 入烷基，轉化為另一殘基X，Y，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7和/或R8，或e)分離式I的化合物和/或用酸或鹼處理式I的化合物獲得其鹽。
9.根據權利要求1至7中之一的化合物作為110 -HSD1抑制劑的用途。
10.根據權利要求1至7中之一的化合物在製備藥物中的用途。
11.根據權利要求1至7中之一的化合物在製備治療和/或預防由高皮質醇水平引起、 介導和/或傳播的疾病的藥物中的用途。
12.根據權利要求1至7中之一的化合物在製備治療和/或預防一種或多種選自下述 的疾病或狀況的藥物中的用途代謝症候群，糖尿病，尤其是非胰島素依賴的糖尿病，糖尿 病前期，胰島素耐受，糖耐量低減，高血糖，肥胖以及體重相關的病症，脂質紊亂，如血脂異 常、高脂血症、高甘油三酯血症、高膽固醇血症、低HDL水平或高LDL水平，青光眼，骨質疏鬆 症，糖皮質激素介導的對神經功能的影響，如認知功能障礙、焦慮或抑鬱症，神經退行性疾 病，免疫疾病，如肺結核、麻風病或銀屑病，高血壓，動脈粥樣硬化及其後遺症，血管再狹窄， 心血管疾病，胰腺炎，視網膜病變，神經病變及腎病。
13.藥物組合物，其特徵在於其含有治療有效量的一種或多種根據權利要求1至7中 之一的化合物。
14.根據權利要求13的藥物組合物，其特徵在於其含有一種或多種另外的化合物，所 述另外的化合物選自生理上可接受的賦形劑、助劑、佐劑、稀釋劑、載體，以及除根據權利要 求1至7中之一的化合物之外的藥學活性物質。
15.由單獨包裝的下列成分組成的裝置(藥盒)a)治療有效量的根據權利要求1至7中之一的一種或多種化合物，以及b)治療有效量的除根據權利要求1至7中之一的化合物外的一種或多種進一步的藥學 活性物質。
16.一種生產藥物組合物的方法，其特徵在於將根據權利要求1至7中之一的一種或 多種化合物，以及選自固體、液體或半液體賦形劑、助劑、佐劑、稀釋劑、載體和除根據權利 要求1至7中之一的化合物外的藥學活性物質的一種或多種化合物轉變為合適的劑型。
全文摘要
本發明涉及作為11-β-羥基類固醇脫氫酶1型(11β-HSD-1)酶選擇性抑制劑的式I的7-氮雜吲哚衍生物，以及這些化合物用於治療和預防代謝症候群、糖尿病、胰島素耐受、肥胖、脂質紊亂、青光眼、骨質疏鬆、認知障礙、焦慮、抑鬱、免疫失調、高血壓以及其它疾病和狀況的用途。
文檔編號A61K31/33GK101848910SQ200880114639
公開日2010年9月29日 申請日期2008年10月1日 優先權日2007年11月5日
發明者D·卡尼亞託, D·羅徹, M·舒爾茨, S·哈拉考-博澤克 申請人:默克專利股份公司