穩定的卡立氨酯兒科混懸劑的製作方法

2023-12-02 06:47:51 1

專利名稱：穩定的卡立氨酯兒科混懸劑的製作方法
技術領域：
本發明提供了一種兒科和成人用的穩定的卡立氨酯(carisbamate)藥物混懸劑。 特別是，該混懸劑是穩定的，可防止混懸顆粒的晶體生長和防止藥物產品重結晶造成多晶 形改變。此外，掩蓋了製劑的味道以為吞咽片劑或膠囊困難的患者例如兒科患者提供容易 施用的製劑。
背景技術：
為了向患者口服施用藥物，藥學工業使用了多種劑型。口服施用的代表性劑型包 括液體溶 液、乳劑、或混懸劑(suspension)、和諸如膠囊或片劑的固體形式。固體口服劑型 通常用於可以輕鬆吞咽完整大片劑的成年人，因此，除了提供阻止藥物在口中的短暫過程 中的味道太明顯的方法外，在製藥中不需要考慮活性成分一貫的不良味道。這些方法可包 括為片劑提供適當的包衣，膠囊劑型的使用(膠囊的明膠外殼保持活性成分在其內部直至 膠囊被吞咽)，或者簡單牢固地壓片以致於片劑在口中的短暫時間過程中將不會開始分解。兒童、老人和其他許多人難於吞咽整個片劑甚至膠囊。因此，除了打算要完整吞 咽的片劑或膠囊之外，常需要以液體形式或以可咀嚼固體形式或可替代的固體形式提供藥 物，例如，可以噴灑到柔軟食物上並與食物一起完整被吞咽的小顆粒。對兒科患者和老年患 者來說，口服液體劑型具有許多優點。許多藥物具有苦味或其它不良味道，這可能是一個重 大的問題。對任何劑型的進一步要求是其必須是生物可利用的；即，一旦製劑達到胃部，該 製劑應當迅速釋放活性成分，並完全確保基本上全部量的活性成分被吸收。對於某些藥物來說，藥物在水中有限的溶解度在配製液體口服劑型中是一個問 題，這種情況下常使用混懸劑。然而，混懸劑會出現其特有類型的問題，即如果藥物在水中 具有一定的溶解度，保留在含水混懸劑中的微小顆粒會在晶型或大小上變化。這會在維持 適當的生物利用度上出現問題，因為晶粒大小可以影響吸收率，或者是由於重結晶過程能 改變混懸晶體的多晶型，被改變的晶型可能具有不同的生物利用度。因此，對能夠減少諸如 卡立氨酯微溶性晶體化合物的再結晶速率和/或多晶型變化的混懸製劑存在需求。發明概述本發明涉及一種藥物製劑，它包含卡立氨酯顆粒在水中的混懸劑，還添加了約1. 8 至約2. Omg/ml的羥丙甲基纖維素作為潤溼劑來穩定該混懸劑，並控制晶體生長和再形成， 以及穩定晶體結構。另一個方面是製備該混懸劑的方法，包括(a)在室溫22°C下將苯甲酸鈉溶於大 約30%總體積的水中製備一種溶液；(b)混合加入檸檬酸、三氯蔗糖(sucralose)和覆盆子 調味劑(raspberry flavor) ； (c)在22°C下將羥丙甲基纖維素(HPMC)和卡立氨酯混合分 散到大約70%總體積的水中製備第二種溶液；(d)將第一種溶液加到第二種溶液中，同時混合，以形成穩定的混懸劑；和(e)加入檸檬酸一水合物，調節最終製劑的pH值至pH 3. 5到4. 5之間，優選目標pH為4. O。本發明的另一個方面是治療需要治療的疾病的方法，所述疾病選自癲癇、神經 性疼痛、震顫(tremor)、癲癇發生、神經保護、精神分裂症、非精神分裂症性精神病、與神經 變性疾病例如痴呆相關的行為障礙，例如痴呆、智力遲鈍和孤獨症中的行為障礙、雙相躁狂 (bipolar mania)、抑鬱和焦慮，該方法包括給哺乳動物施用治療有效量的本發明的任何藥 物組合物。發明的詳細描述Bossinger等人的美國專利第3，265，728號中描述的很多取代的苯基烷基氨基甲 酸酯類化合物在哺乳動物中都具有抗驚厥活性，因此它們用於治療人類疾病，如癲癇。更特別地，化合物S-(2_(2-氯苯基)-2_羥乙基)氧代甲醯胺(它也被適當地命名 為1，2_乙二醇，{1-2-氯苯基}-2_氨基甲酸酯，[S]-)在下文中被稱為"卡立氨酯"(以
下所示)，目前正在被開發上市作為治療成人和兒童局部開始發作的輔助療法。 卡立氨酯1，2-乙二醇，{1-2-氯苯基}-2-氨基甲酸酯，[S]本發明提供了主要用於兒科或者不能吞咽片劑的患者使用的卡立氨酯的含水混 懸劑。卡立氨酯和相關化合物可以按照美國專利第6，103，759號所公開的方法製備，其 公開內容由此被通過參照弓I入本文。本發明涉及一種藥物製劑，它包含卡立氨酯顆粒在水中的穩定混懸劑，還添加了 潤溼劑、晶體穩定劑、緩衝劑、抗微生物劑和調味劑來改善口感。卡立氨酯已經被質疑用來製成含水混懸劑，因為它微溶於水，即，大於2mg/ml，以 至於溫度的改變可以引起卡立氨酯顆粒溶於含水混懸介質中，然後在剩下的卡立氨酯晶體 上重結晶，並改變最終晶體的大小，或者以不同的多晶型重結晶。晶粒大小或多晶型的這種 變化，例如從A型變成B型，可以引起混懸劑生物利用度的不希望的改變。本發明是部分基 於發現了以適當濃度加入羥丙甲基纖維素(羥丙基甲基纖維素或HPMC)會防止這種晶體生 長或使之穩定化，從而可用於使混懸劑穩定化，維持生物利用度，和提高產品的貯存期限。羥丙甲基纖維素(HPMC)在醫藥工業中以多種方式使用，包括在控釋藥物製劑中 構建親水性基質，和在固體化合物的固體分散體中作為潤溼劑和載體。本發明是部分基於 發現了以約1. 8到約22. Omg/ml的量加入羥丙甲基纖維素(羥丙基甲基纖維素或HPMC)可 以用於穩定卡立氨酯含水混懸劑中的晶體，控制晶體生長和再形成，從而穩定晶體結構和 維持多晶型。HPMC在本發明製劑中也可以充當潤溼劑。將HPMC加到卡立氨酯的含水混懸劑中會顯著減緩卡立氨酯混懸晶體的晶粒大小和溶解性和重結晶的變化，從而減緩從多晶 型A轉變成多晶型B。如果不加入適當濃度的HPMC來穩定混懸劑，經過一段時間，卡立氨酯 晶粒大小的變化和多晶型的改變可以引起活性藥物生物利用度的不希望的改變。口服組合物可任選包括製劑領域已知的附加成分，如甜味劑、調味物質 (flavoring substance)、粘度調節劑等成分。例如，可通過加入藥學可接受的懸浮劑到溶 液中來增強混懸劑的物理穩定性。在本發明中，卡立氨酯和緩衝液的苦味，以及與一些處方的PH相關的令人不快的 味道可任選通過一種或更多種濃鬱的甜味劑來掩蓋，如三氯蔗糖、糖精、糖精鈉或鉀或鈣、 丁磺氨鉀或環磺酸鈉，或通過使用糖來掩蓋，如甘露醇、果糖、蔗糖和麥芽糖等。甜味劑的濃 度可從0.04%到0.5%，特別是約0.4%。本發明優選的甜味劑是約4mg/ml的三氯蔗糖。可任選進一步通過加入一種或更多種調味物質來使該溶液的可口性最佳化。適當 的調味物質是水果調味劑，如櫻桃、覆盆子、黑加侖或草莓調味劑，或更強的調味劑，如焦糖 巧克力調味劑(Caramel Chocolate flavor)、薄荷涼調味劑(Mint Cool flavor)、幻想調 味劑(Fantasy flavor)等。發現在本發明組合物中使用覆盆子水果調味劑會產生非常好 的味道掩蓋效果。調味物質的總濃度可從0. 1到5. 0mg/ml，優選從0. 3%到3. 0mg/ml，更優 選從 1. 5 到 2. 5mg/ml。本發明含水混懸劑的藥代動力學性質可能在一定程度上進一步取決於卡立氨酯 固體的物理_化學性質，例如晶粒大小和晶型。本發明的含水組合物方便地進一步包含懸浮劑和潤溼劑，以及任選地防腐劑或抗 微生物劑、緩衝劑或PH調節劑、和等滲劑的一種或更多種。個別成分可同時發揮這些試劑 中的兩種或更多種的功能，例如，作為防腐劑和緩衝劑，或作為緩衝劑和等滲劑。適合用於本發明含水混懸劑的懸浮劑是纖維素衍生物，例如甲基纖維素、羧甲基 纖維素鈉和羥丙基甲基纖維素，聚乙烯吡咯酮，藻酸鹽，殼聚糖，葡聚糖，明膠，聚乙二醇，聚 氧乙烯醚和聚氧丙烯醚。優選微晶纖維素和羧甲醚纖維素鈉以0. 5到25mg/ml的濃度使用， 更優選3. 0到15mg/ml，最優選13mg/ml。適合用於本發明含水混懸劑的潤溼劑是羥丙甲基纖維素(HPMC)，脫水山梨糖醇 酯的聚氧乙烯衍生物，例如聚山梨酯20和聚山梨酯80，卵磷脂，聚氧乙烯醚和聚氧丙烯醚， 去氧膽酸鈉。優選羥丙甲基纖維素5mPa. s以0. 1到20mg/ml的濃度使用，更優選1. 0到 15mg/ml，最優選10mg/ml。因此，本發明混懸劑中的HPMC起兩種作用，即作為晶體穩定劑和 作為潤溼劑。為了防止可能重複使用的口服組合物中微生物如細菌、酵母和真菌的生長，可加 入防腐劑。防腐劑是抗微生物劑和抗氧化劑，它們可以選自苯甲酸、苯甲酸鈉、苯甲醇、丁羥 基茴香醚、丁羥甲苯、三氯叔丁醇、沒食子酸鹽、羥苯甲酸鹽、EDTA。合適的防腐劑應該在上 述PH範圍內是物理化學穩定的且有效的。防腐劑的濃度可從0.05%到1%，特別是0. 到0.5%，最特別是約0.2%。最優 選的防腐劑是以約2mg/ml使用的苯甲酸。然而在本發明中，便於配製的最優選的防腐劑是 以0. 1到2. 0mg/ml濃度使用的苯甲酸鈉，更優選1. 0到1. 5mg/ml，最優選1. 18mg/ml。另外，特定的緩衝劑可以用於維持含水混懸 劑的pH。特別優選的是使用檸檬酸一 水合物的混合物，以0. 1到2. 0mg/ml的濃度使用，更優選1. 0到1. 5mg/ml，最優選1. 3mg/ml ο
實施例提供下列實施例以進一步定義本發明，而不是將本發明限於該實施例的細節。表 1表2 成分、濃度(mg/ml)和功能 *1· I8mg苯甲酸鈉=Img苯甲酸釋放pH 3. 5-4. 5 (目標:ρΗ4· 0)在配製以上實施例時，一種溶液是在室溫22°C下將苯甲酸鈉連同檸檬酸、三氯蔗 糖和覆盆子調味劑溶於大約30%總體積的水中製成的。使用苯甲酸鈉代替苯甲酸，因為苯 甲酸鈉在室溫下很容易溶於水中，而苯甲酸則需要通過將水加熱來溶解，並且很難將HPMC 分散在所得的苯甲酸溶液中，因為會形成不可分散的附聚物(agglomerate)。第二種溶液是將懸浮劑，即羥丙甲基纖維素(HPMC)，和API，即卡立氨酯，在22°C 下分散在大約70%總體積的水中製成的。然後將第一種溶液加到API-HPMC分散體中，同時 混合，形成穩定的混懸劑。加入檸檬酸一水合物調節最終製劑的PH至pH3. 5到4. 5，優選目 標 ρΗ4· 0。本文所用的術語「治療有效量」指的是引起研究者、獸醫、醫生或其它臨床醫生所 追求的組織、系統、有生命的人的生物學或醫學響應的活性化合物或藥物的量，包括減輕所 治療的疾病的症狀。本文所用的術語「賦形劑」指的是可與活性劑合用以製備適宜劑型的惰性物質，例 如包括稀釋劑、粘合劑、潤滑劑、崩解劑、著色劑、調味劑和甜味劑。
考慮到卡立氨酯在治療多種疾病中的有用性，本發明還涉及以上所描述的用作治 療以下疾病的藥劑的藥物組合物癲癇、神經性疼痛、震顫、癲癇發生、神經保護、精神分裂 症、非精神分裂症性精神病、與神經變性疾病例如痴呆相關的行為障礙、智力遲鈍和孤獨症 中的行為障礙、雙相躁狂、抑鬱、焦慮。另外，本發明涉及以上所述的組合物用於製備治療下列疾病的藥物中的應用癲 癇、神經性疼痛、震顫、癲癇發生、神經保護、精神分裂症、非精神分裂症性精神病、與神經變 性疾病例如痴呆相關的行為障礙、智力遲鈍和孤獨症中的行為障礙、雙相躁狂、抑鬱、焦慮。
本發明進一步涉及治療患有下列疾病的溫血動物、尤其是人的方法癲癇、神經性 疼痛、震顫、癲癇發生、神經保護、精神分裂症、非精神分裂症性精神病、與神經變性疾病例 如痴呆相關的行為障礙、智力遲鈍和孤獨症中的行為障礙、雙相躁狂、抑鬱和焦慮，所述方 法包括施用治療有效量的上述含水混懸劑。卡立氨酯的治療有效量是50到1200mg日總劑 量，以一到四次相同劑量給藥。
權利要求
一種含水混懸劑形式的藥物組合物，包括a)約10到約30mg卡立氨酯；和b)約5.0到約15.0mg羥丙甲基纖維素；和c)約1ml水。
2.根據權利要求1的組合物，其中，該組合物進一步包含懸浮劑和潤溼劑，以及任選地 防腐劑、緩衝劑、甜味劑和調味劑的一種或更多種。
3.一種製備藥物組合物的方法，包括(a)在室溫22°C下將苯甲酸鈉溶於大約30%總體積的水中製備一種溶液；(b)混合加入檸檬酸、三氯蔗糖和調味劑；(c)在22°C下將羥丙甲基纖維素(HPMC)和卡立氨酯混合分散到大約70%總體積的水 中製備第二種溶液；(d)將第一種溶液加到第二種溶液中，同時混合，以形成穩定的混懸劑；和(e)加入檸檬酸一水合物，調節最終製劑的pH值至pH3. 5到4. 5之間。
4.根據權利要求3的藥物組合物，其是由權利要求1的方法製備的。
5.根據權利要求4的組合物，其中，防腐劑是苯甲醇，等滲劑是甘露醇或磷酸鹽緩衝液。
6.一種治療需要治療的哺乳動物癲癇的方法，其包括給哺乳動物施用治療有效量的權 利要求1的藥物組合物。
7.一種治療需要治療的哺乳動物的疾病的方法，其中所述疾病選自癲癇、神經性疼痛、 震顫、癲癇發生、神經保護、精神分裂症、非精神分裂症性精神病、痴呆、智力遲鈍和孤獨症 中的行為障礙、雙相躁狂、抑鬱和焦慮，所述方法包括給哺乳動物施用治療有效量的本發明 的任何藥物組合物。
全文摘要
本發明提供了兒科用和成人用的穩定的卡立氨酯藥物混懸劑。更特別地，該混懸劑是被羥丙甲基纖維素(HPMC)所穩定，以防止混懸顆粒的晶體生長，和防止藥物產品重結晶造成多晶型改變。
文檔編號A61K9/00GK101848699SQ200880114312
公開日2010年9月29日 申請日期2008年10月31日 優先權日2007年10月31日
發明者C·德利爾斯尼德, R·恩布裡希茨 申請人:詹森藥業有限公司