異硫氰酸酯類化合物與激酶抑制劑類藥物在癌症治療中的聯合應用的製作方法

2023-12-08 19:26:46 2

異硫氰酸酯類化合物與激酶抑制劑類藥物在癌症治療中的聯合應用的製作方法
【專利摘要】本發明涉及異硫氰酸酯類化合物與激酶抑制劑類藥物在癌症治療中的聯合應用，具體地公開了一種組合物，包括：(A)治療有效量的第一活性成分，所述第一活性成分為異硫氰酸酯類化合物或其衍生物；(B)治療有效量的第二活性成分，所述第二活性成分為激酶抑制劑類抗癌藥物，並且所述第一活性成分與所述第二活性成分的質量比範圍為1：1000至1000：1。本發明還公開了一種活性成分組合、藥盒、藥物組合物及其它們在製備抗癌藥物中的用途。本發明的組合物、活性成分組合和藥盒具有優異的抑制癌細胞生長的作用。
【專利說明】異硫氰酸酯類化合物與激酶抑制劑類藥物在癌症治療中的 聯合應用

【技術領域】
[0001] 本發明涉及藥物製劑領域，具體涉及一種包括異硫氰酸酯類化合物或其衍生物和 激酶抑制劑類抗癌藥物的組合物、藥盒和藥物組合物，以及其在製備治療癌症藥物中的應 用。

【背景技術】
[0002] 腫瘤是威脅人類健康的重大疾病。腫瘤的治療一直被全世界所密切關注。傳統的 化學治療藥物非特異性地阻斷細胞分裂從而引起細胞死亡，在殺死腫瘤細胞的同時，也破 壞了人體正常細胞。許多細胞毒性藥物治療範圍有限，且易引起治療相關的不良反應。而 靶向於特異性通路可阻止腫瘤生長並減少對正常細胞的毒性。抗腫瘤藥物的開發已經從經 驗的隨機篩選，過渡到合理的根據作用機制而靶向於特異細胞功能異常的藥物開發。許多 由靶向策略所開發的藥物已經應用於臨床並取得了良好的療效。
[0003] 隨著分子生物學的發展，基於腫瘤分子機制的腫瘤分子靶向治療的研究已獲重大 進展。蛋白激酶抑制劑是目前腫瘤靶向治療藥物研究的重點之一，通過阻礙細胞內分子傳 導通路，影響腫瘤細胞的存活、增殖以及疾病進展。然而，單純使用激酶抑制劑的藥效有限 並存在一定的毒副作用。因此，臨床治療癌症急需治療效果顯著並且毒副作用小的藥物組 合。
[0004] 異硫氰酸酯類化合物（ITCs)源自於人類最普遍食用的蔬菜。國內外同行對其的 研究已達數十年，通過體內外動物實驗發現了 ITCs對多種癌症具有有效的預防作用，流行 病學研究也證實了攝入含有ITCs的蔬菜能夠有效地減少人類患各種癌症的風險。基礎研 究表明ITCs是既能抑制異常的DNA甲基化又能抑制組蛋白脫乙醯基酶的雙重抑制劑，可用 於治療和預防惡性腫瘤。而且由於其為日常食物成分，人們的耐受性高而毒副作用小，是與 其他抗癌藥物聯合應用的理想活性成分。


【發明內容】

[0005] 本發明的目的在於提供一種用於癌症治療的組合物、藥盒以及活性成分的組合， 及其在製備癌症治療藥物中的用途，利用兩種活性成分的協同作用，以增強治療癌症的效 果。
[0006] 本發明的第一方面提供了一種組合物，其特徵在於，所述組合物包括：
[0007] (A)治療有效量的第一活性成分，所述第一活性成分為異硫氰酸酯類化合物或其 衍生物；
[0008] (B)治療有效量的第二活性成分，所述第二活性成分為激酶抑制劑類抗癌藥物；
[0009] 並且所述第一活性成分與所述第二活性成分的質量比範圍為1:1000至1000 :1。
[0010] 在另一優選例中，第一活性成分與第二活性成分的質量比優選為範圍為1:100至 100 :1、更優選範圍為1:10至100 :1。
[0011] 在另一優選例中，第一活性成分的含量範圍為1%至99%，以組合物活性成分的總 重量計。優選為10%至99%，更優選為20%至99%。
[0012] 在另一優選例中，第二活性成分的含量範圍為1%至99%，以組合物活性成分的總 重量計。優選為1%至90%，更優選為1%至80%。
[0013] 在另一優選例中，所述第一活性成分是式（I)所示的化合物或如式（II)所示的衍 生物：
[0014] A-NCS (式 I)
[0015] 在式I中：
[0016] NCS為異硫氰酸酯基；
[0017] A 為一XR1 或一CR2R3R4，其中
[0018] X 為-(CH2) n-，n 為 0-6 的整數；
[0019] R1為甲基、叔丁基、異丙基、甲硫基、甲氧基、烯丙基、甲代烯丙基、環己基、甲基亞 硫醯基、萘基、甲基環己基、嗎啉基、二乙基氨基、苯甲醯基、乙氧基羰基、叔辛基、氯原子、三 甲基娃基、取代或未取代的苯基；
[0020] 所述的"取代"指基團中一個或多個H被選自下組的取代基所取代：滷素原子、甲 基、溴甲基、乙基、甲氧基、硝基、疊氮基、三氟甲基、二氟甲氧基、甲硫基、氰基、三氟甲氧基、 二氣甲硫基、叔丁氧基撰基、乙氧基撰基；
[0021] R2、R3、R4各自獨立地為H、苯基或CV3烷基；

【權利要求】
1. 一種組合物，其特徵在於，所述組合物包括： (A)治療有效量的第一活性成分，所述第一活性成分為異硫氯酸醋類化合物或其衍生 物； 炬）治療有效量的第二活性成分，所述第二活性成分為激酶抑制劑類抗癌藥物； 並且所述第一活性成分與所述第二活性成分的質量比為1-1000 ;1〇〇〇-1。
2. 如權利要求1所述的組合物，其特徵在於，所述第一活性成分是式（I)所示的化合物 或如式（II)所示的衍生物： A-NCS 巧 I) 在式I中： NCS為異硫氯酸醋基； A 為一XRi 或一CR2R3R4,其中 X為-(CH2)n-，n為0-6的整數； Ri為甲基、叔了基、異丙基、甲硫基、甲氧基、帰丙基、甲代帰丙基、環己基、甲基亞硫醜 基、蔡基、甲基環己基、嗎晰基、二己基氨基、苯甲醜基、己氧基撰基、叔辛基、氯原子、H甲基 娃基、取代或未取代的苯基； 所述的"取代"指基團中一個或多個H被選自下組的取代基所取代：團素原子、甲基、漠 甲基、己基、甲氧基、硝基、疊氮基、二氣甲基、二氣甲氧基、甲硫基、氛基、二氣甲氧基、二氣 甲硫基、叔下氧基撰基、己氧基撰基； 尺2、Rs、R4各自獨立地為H、苯基或焼基；
在式II中： A如通式I中所定義； 咕為氨或通過硫原子與.
.的碳原子連接的衍生自W下化合物的基團：N-己醜半 脫氨酸、谷脫甘膚、半脫氨酸（Ci_e焼基）醋、半脫氨醜胺基酸和半脫氨醜胺基酸（Ci_e焼基） 醋。
3. 如權利要求1所述的組合物，其特徵在於，所述第一活性成分選自下組：異硫氯酸 醋、異硫氯酸醋的N-己醜半脫氨酸加合物或其組合； 其中，所述異硫氯酸醋選自下組：苯基異硫氯酸己醋、異硫氯酸環己基醋、4-甲氧基予 基異硫氯酸醋、異硫氯酸4-氯予醋、3-苯基丙基異硫氯酸醋、4-苯下基異硫氯酸醋、6-苯 基己基異硫氯酸醋、H苯基甲基異硫氯酸醋、1-異硫氯酸-4-甲賴醜基下焼(萊釀硫焼)、異 硫氯酸a -甲基予醋、異硫氯酸己醋、異硫氯酸甲基環己醋、1-蔡異硫氯酸醋、2-氯苯基異 硫氯酸醋、2-漠苯基異硫氯酸醋、3-氯苯基異硫氯酸醋、3-漠苯基異硫氯酸醋、3-硝基苯基 異硫氯酸醋、4-疊氮苯異硫氯酸醋、4-氣苯基異硫氯酸醋、4-氯苯基異硫氯酸醋、4-漠苯 基異硫氯酸醋、4-硝基苯基異硫氯酸醋、己氧撰基異硫氯酸醋、叔辛基異硫氯酸醋、對甲苯 異硫氯酸醋、苯甲醜基異硫氯酸醋、鄰甲苯異硫氯酸醋、間甲苯異硫氯酸醋、2, 3, 4-H氣苯 基異硫氯酸醋、2, 5-二甲氧基苯基異硫氯酸醋、2-(4-嗎晰）己基異硫氯酸醋、2-( H氣甲

基）苯基異硫氯酸醋、2-(二氣甲氧基）苯基異硫氯酸醋、2-(甲硫基）苯基異硫氯酸醋、 2-氣-5-(H氣甲基）苯基異硫氯酸醋、3,5-雙（H氣甲基）苯基異硫氯酸醋、3-(4-嗎 晰基）丙基異硫氯酸醋、3-(H氣甲基）苯基異硫氯酸醋、3-(二己基氨基）丙基異硫氯酸 醋、3-(甲硫基）丙基異硫氯酸醋、3-(甲硫基）苯基異硫氯酸醋、3-氯基苯基異硫氯酸醋、 4-(H氣甲基）苯基異硫氯酸醋、4-(H氣甲氧基）苯基異硫氯酸醋、4-(H氣甲硫基）苯基 異硫氯酸醋、4-(二氣甲氧基）苯基異硫氯酸醋、4-(甲硫基）苯基異硫氯酸醋、4-氯基苯基 異硫氯酸醋、4-漠-2-氣苯基異硫氯酸醋、4-甲氧基苯基異硫氯酸醋、甲代帰丙基異硫氯酸 醋、2-(4-異硫氯酸苯氧基）甲苯賴酸己醋、異硫氯酸2-氯己醋、異硫氯酸（2-氣苯）醋、異 硫氯酸（3-氣苯）醋、異硫氯酸下醋、異硫氯酸H甲基娃醋、異硫氯酸丙醋、異硫氯酸己醋、 異硫氯酸叔下醋、異硫氯酸異丙醋、異硫氯酸帰丙醋、異硫氯酸甲醋、異硫氯酸苯己醋、異硫 氯酸苯甲醋、異硫氯酸苯醋、2, 4, 5- H氯異硫氯酸苯醋、2, 4, 6- H氯異硫氯酸苯醋、2, 4-二 氣異硫氯酸苯醋、2, 5-二氣異硫氯酸苯醋、2, 6-二氣異硫氯酸苯醋、2, 6-二甲基異硫氯酸 苯醋、2-己基異硫氯酸苯醋、2-氯-4-硝基異硫氯酸苯醋、3-甲氧基異硫氯酸苯醋、4-(漠 甲基）異硫氯酸苯醋、4-己基異硫氯酸苯醋、5-氯-2-甲基異硫氯酸苯醋、1，4-二硫異氯酸 醋下焼、2-氯-5-( H氣甲基）異硫氯酸苯醋、2-甲氧基-4-硝基異硫氯酸苯醋、3, 4, 5-H 甲氧基異硫氯酸苯醋、3-(H氣甲硫基）異硫氯酸苯醋、4-氯-3-(H氣甲基）異硫氯酸苯 醋、4-甲基-3-( H氣甲基）異硫氯酸苯醋、2, 3-二氯苯基異硫代氯酸醋、2, 4-二氯苯基異 硫代氯酸醋、2, 5-二氯苯基異硫代氯酸醋、2, 6-二氯苯基異硫代氯酸醋、2-(4-氯苯基）己 基異硫代氯酸醋、2-(己氧基撰基）苯基異硫代氯酸醋、2-甲氧基-5-甲基苯基異硫代氯酸 醋、2-甲氧基苯基硫代異氯酸醋、2-甲焼氧基己基硫代異氯酸醋、3, 4-二氯苯基異硫代氯 酸醋、3, 5-二氯苯基異硫代氯酸醋、4-氣-3-( H氣甲基）苯基異硫代氯酸醋、4-楓苯基異 硫代氯酸醋、3-異硫氯基苯甲酸叔下醋、4-異硫氯基苯甲酸叔下醋、異硫氯酸二苯己醋。
4. 如權利要求1所述的組合物，其特徵在於，所述第二活性成分選自下組中的一種或 多種；酪氨酸受體激酶抑制劑、酪氨酸非受體激酶抑制劑、多祀點激酶抑制劑、絲氨酸/蘇 氨酸蛋白激酶抑制劑、磯脂醜肌-3激酶抑制劑、雷帕黴素（PI3K-AKTmT0R)信號通路抑制 齊U、基質金屬蛋白酶抑制劑、細胞周期依賴性蛋白激酶抑制劑、組蛋白去己酸化酶化DAC) 抑制劑、26S蛋白酶的抑制劑、H氧化二神。
5. 如權利要求1所述的組合物，其特徵在於，所述第二活性成分選自下組中的一種 或多種：阿西替尼、埃羅替尼、伊馬替尼、尼羅替尼、帕哇帕尼、索拉非尼、伯舒替尼、克哇替 尼、達沙替尼、吉非替尼、拉帕替尼、舒尼替尼、凡德他尼、索尼替尼、西地拉尼、多維替尼、 莫替沙尼、米巧妥林、威羅菲尼、Hesperadin、MK0457、ZM447439、依維莫司、西羅莫司、羅 米地辛、伏立諾他、H氧化二神、測替佐米、沃曼青黴素、Flavopiridol、Staurosporine、 Roscovitine、搬皮素衍生物、說玉紅衍生物。
6. -種藥盒，其特徵在於，所述的藥盒包括： (A)含有異硫氯酸醋類化合物或其衍生物的第一製劑； 炬）含有激酶抑制劑類抗癌藥物的第二製劑； (C)使用說明書。
7. -種活性成分的組合，其特徵在於，所述組合包括W下組分或由W下組分組合而 成： (A)第一活性成分，所述第一活性成分為異硫氯酸醋類化合物或其衍生物； 炬）第二活性成分，所述第二活性成分為激酶抑制劑類抗癌藥物。
8. 如權利要求1所述的組合物的用途，其特徵在於，所述組合物用於製備抑制癌細胞 的藥物、保健品或食品，或用於製備抗癌的藥物。
9. 如權利要求8所述的用途，其特徵在於，所述癌細胞來自W下癌症；和/或所述癌症 選自；前列腺癌、肺癌、肝癌、乳癌、腎癌、大腸直腸癌、膀脫癌、膜腺癌、子宮內膜癌、卵巢癌、 宮頸癌、皮膚癌、白血病、骨肉瘤、非何杰金淋己瘤、黑色素瘤或結腸癌。
10. -種體外非治療性抑制癌細胞生長的方法，其特徵在於，包括步驟；使用權利要求 1所述的組合物或權利要求7所述的活性成分的組合，來抑制癌細胞的生長。
11. 一種用於治療癌症的藥物組合物，其特徵在於，所述藥物組合物含有： (A)治療有效量的第一活性成分，所述第一活性成分為異硫氯酸醋類化合物或其衍生 物； 炬）治療有效量的第二活性成分，所述第二活性成分為激酶抑制劑類抗癌藥物； (C)藥學上可接受的載體， 並且所述第一活性成分與所述第二活性成分的質量比範圍為1:1000至1000 ;1。
【文檔編號】A61K45/00GK104415332SQ201310364101
【公開日】2015年3月18日 申請日期:2013年8月20日 優先權日:2013年8月20日
【發明者】程景才, 張春俠, 程志維 申請人:無錫傑西醫藥科技有限公司