一種聚卡波菲腸溶藥物組合物的製作方法
2023-12-05 15:40:46 1
專利名稱：一種聚卡波菲腸溶藥物組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種用於預防和/或治療便秘及腹瀉的藥物組合物及其製備方法，更具體地說，本發明涉及含有由聚卡波菲(Polycarbophil)和可藥用賦形劑構成的核芯以及包裹該核芯的含腸溶性聚合物的包衣膜的藥物組合物。
背景技術：
腸道易激綜合症是一種即使沒有器質性紊亂存在也能引起排便異常的疾病，通常由遠端消化道功能性異常引起，一般分為以下幾亞類末端結腸痙攣性收縮等導致內容物輸送延遲引起的便秘型；蠕動亢進等促進內容物輸送引起的腹瀉型；便秘和腹瀉依次重複的交替型。腸道易激綜合症引起的異常排便(尤其是便秘)在女性中發生頻率高於男性。
便秘是一種常見疾病，其發病率高、病因複雜，不僅可表現為排便次數減少、糞便乾結，也可以表現為排便困難或不盡感等，往往給患者帶來許多痛苦和煩惱。便秘會引發習慣性焦慮、直接影響飲食或睡眠的正常，使生活質量顯著降低；更為嚴重的是，長期便秘會增加患直結腸癌的風險。
便秘發病率在年輕人中為3％，中年人8％，老年人20％(臨床和實驗醫學雜誌，2006(5)5601)。在美國，每年有佔1.2％的人口因為便秘而看醫生，這一比例在非白種人群體發病率相對高一些，佔總人口的3.0％～4.0％(中國初級衛生保健，2006(20)888-90)。據美國的統計資料每年約有4百萬以上的人發生便秘，發病率佔總人數的2％(中國當代醫學，2006(5)2055)。
在我國，便秘的發病率最近幾年也呈快速增長之勢。北京、天津和西安地區60歲以上的人群中，慢性便秘患者率高達15％～20％。北京地區成年人中，慢性便秘患病率大約為6％左右，其中女性的患病率大約是男性的4倍以上。且便秘患者的年齡正逐漸向年青化發展(中國醫院用藥評價與分析，2004(4)6371-373)。
對於便秘的治療，臨床上除少數重症患者需採用手術外，其他均用藥物治療。一般情況下，可根據藥物的不同機理將其分為容積性瀉劑、刺激性瀉劑、滲透性瀉劑、潤滑性瀉劑、腸動力性藥物、中藥方劑六大類(山西醫學教育，2006，147-48)。除容積性藥物以外，這些藥物往往在停止服用後便秘會恢復、由於安全性問題而不可長期服用。目前這些藥物都無法獲得令人滿意的臨床療效。
聚卡波菲為聚丙烯酸與3、4-二醇-1、5-己二烯交聯的樹脂，這種樹脂已知具有高效水保留的特性。聚卡波菲鈣是聚卡波菲的鈣鹽。聚卡波菲鈣屬於容積性瀉藥。
口服聚卡波菲鈣片後，聚卡波菲鈣在酸性胃液中脫去鈣離子產生聚卡波菲；聚卡波菲在腸道的中性酸度環境中吸水膨脹並逐漸與食物混合。便秘時，充分吸水後的聚卡波菲使糞便軟化、增加糞便含水量、逐漸幫助腸道恢復蠕動，從而增加排便頻率和數量，達到治療便秘的效果。在腹瀉時，聚卡波菲則通過吸水降低腸道內水份的流動性而產生抗腹瀉的效果(pharmacotherapy 2(1)，18-28，1982)。顯然，聚卡波菲鈣完全崩解、徹底脫鈣、充分吸水膨脹是聚卡波菲鈣發揮應有藥理作用的前提步驟。含有聚卡波菲鈣的藥物組合物，作為對腸道易激綜合症的排便異常(腹瀉和便秘)和消化道症狀有效的製劑，已在國外批准上市。
然而，聚卡波菲鈣製劑用於腸道易激綜合症的治療有如下四個主要缺點1.崩解與脫鈣不徹底聚卡波菲鈣與酸性環境接觸後，表層聚卡波菲鈣會快速脫鈣形成游離的聚卡波菲，游離的聚卡波菲與游離羧基在消化液中具有很強的粘性，形成一種凝膠狀的保護層包裹在內層聚卡波菲鈣的表面，阻止水分進入內層，從而阻止內層聚卡波菲鈣進一步脫鈣。這種特性導致聚卡波菲鈣在酸性溶液中(如胃液，pH約為1.2)不能完全崩解，從而降低了實際有效使用的劑量、並可能影響療效。在脫鈣方面，pH4.0以下時，聚卡波菲鈣的脫鈣在0.5小時以上就能夠超過70％，但在6小時仍然僅為90.5％；當在pH4.0以上時，脫鈣則明顯下降(Biol Pharm Bull.1997，20275-277)。由於人的胃在一般進餐後的排空時間為4-5小時左右，這就意味著有相當部分的聚卡波菲鈣還未脫鈣就進入腸道中。聚卡波菲鈣在腸道中的更高pH環境下幾乎無法完成脫鈣過程，從而也使療效降低。2.在胃中吸水能力降低聚卡波菲鈣在酸性條件下(如在胃液中)脫鈣後的吸水能力在10毫升/克以下；但當在pH4.0以上時吸水能力增加，能夠達到40毫升/克，當在pH7.0以上時吸水能力則急劇增加，其吸水量是pH4.0時吸水量的7倍(J.Pharm.Pharmacol.1996，48665-668)。因此，聚卡波菲鈣在胃中的吸水會不充分；聚卡波菲鈣的吸水作用主要是在腸道中進行的。3.高鈣引發不良反應含有聚卡波菲鈣的藥用組合物，在胃腸道內釋放的鈣離子容易被人體吸收。長期服用聚卡波菲鈣片會明顯增加體內鈣吸收，尤其是當與活性型維生素D等聯合使用時，可能引起高鈣血症。人體內過量的鈣可能導致心臟收縮力的提高，尤其是當與強心苷類聯合使用時，其心臟不良反應會更明顯。此外，過量的鈣還可能會導致氧化鈣等沉澱於腎臟等組織內，形成含有不溶或微溶鈣鹽例如草酸鈣等的結石。4.製劑規格太大不易吞服目前聚卡波菲鈣製劑規格為625毫克/片、片重一般為1克/片；每人每天劑量一般為1-4片。其中聚卡波菲的實際含量僅為500毫克/片。因此聚卡波菲鈣用於臨床的片重太大，對於老人和小孩而言不便於吞服。
為了解決聚卡波菲鈣的崩解不徹底的問題，目前已經開發出聚卡波菲鈣咀嚼片(商品名Mitrolan)。但咀嚼會使得聚卡波菲鈣在口腔內提前吸水膨脹造成吞咽困難，並同樣還存在脫鈣不徹底(口腔酸度接近中性)、以及高鈣可能帶來的問題。EP0273209、US5215754公開了一種聚卡波菲鈣製劑，含有微晶纖維素、硬脂酸鎂、交聯聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、矽膠和硬脂酸等組分，並加入焦糖並進行包衣，根據上述專利已經開發出上市產品(商品名Fibercon)，但是這種片劑不能保證在60分鐘內崩解完畢，從而不能保證療效。EP0488139、US5213806公開了一種可以在胃液中快速崩解的聚卡波菲鈣製劑，含有聚卡波菲鈣以及纖維素衍生物，該方法雖然極大地改進了崩解問題，但是脫鈣可能不徹底、在胃中的吸水不充分和高鈣可能引發的不良反應的缺點等則沒有消除。國外在中國申請的一項專利(CN1662247)公開了一種用於同樣適應症的聚卡波菲鎂的藥用組合，雖然避免了鈣的過量吸收的問題，但同樣因為需要在胃中脫鎂後才能吸水而也帶來了過量鎂的吸收可能帶來的不良反應。此外，聚卡波菲鎂仍然存在崩解不徹底和在酸中吸水能力低的問題。
因此目前尚沒有任何製劑技術針對上述問題進行全面解決。因此有必要製成聚卡波菲腸溶藥物組合物，使其易於崩解吸水、充分發揮聚卡波菲的吸水溶脹性質而更好的發揮其應有的療效、避免現有技術出現的鈣或其它鹽的過量吸收後導致的不良反應、並可以適當地降低製劑片重而方便吞服。
發明內容
本發明的目的在於提供一種使聚卡波菲在胃中不崩解釋放而在腸內快速崩解釋放的腸溶藥物組合物。該藥物組合物具有優良的安全性和功效，並且發揮了很好的效力而沒有引起例如水樣便，過於鬆散便，高鈣血症等的副作用。
本發明提供了一種聚卡波菲口服腸溶藥物組合物，其包含a)由聚卡波菲和可藥用賦形劑組成的核芯；b)包裹該核芯的至少含一種腸溶性聚合物的包衣材料。
本發明所述的可藥用賦形劑包括填充劑、崩解劑、潤滑劑等中的一種或幾種。
本發明所述的包衣材料包括腸溶性聚合物，其選自聚甲丙烯酸銨酯(Methacrylic Acid Copolymers)、聚丙烯酸樹脂、丙烯酸樹脂、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)、醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯(CAP)、醋酸羥丙甲基纖維素琥珀醯酯(HPMCPAS)、乙基纖維素(EC)、玉米朊、蟲膠或二酮哌嗪聚合物，或以上兩種或兩種以上物質的組合。例如市售的主要含聚甲丙烯酸銨酯的尤特奇L(Eudragit L，Rhom公司)和尤特奇S(Eudragit S，Rhom公司)、主要含羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯的歐巴代(Opadry，Colorcon公司)、國產的聚丙烯酸樹脂I號、II號和III號。本發明所述的包衣材料還可以用腸溶性聚合物製成的空心硬膠囊替代。
優選地，在本發明所述的包衣材料中添加增塑劑以改善腸溶性聚合物材料的成膜性和膜的強度，增塑劑選自聚乙二醇或苯二甲酸二乙酯；也可以加入一些抗粘結劑例如滑石粉、二氧化矽等，以利於包膜操作的進行。
優選地，本發明的一種聚卡波菲口服腸溶藥物組合物，按該藥物組合物的總重量計，其含有40％-90％的聚卡波菲，更優選地50％-80％的聚卡波菲；1％-60％，更優選地5％-50％的填充劑；3％-60％，更優選地6％-30％的崩解劑；1％-15％，更優選地4％-10％的潤滑劑；2％-20％，更優選地3％-15％的腸溶性聚合物；0.1％-10％，更優選地0.5％-6％的增塑劑。
本發明所述的填充劑選自微晶纖維素、澱粉、可壓性澱粉、乳糖、糊精、甘露醇、蔗糖或羥丙纖維素，或以上兩種或兩種以上物質的組合，優選乳糖或微晶纖維素。
本發明所述的崩解劑選自低取代羥丙纖維素、羧甲基澱粉鈉、交聯聚乙烯吡咯烷酮或交聯羧甲基纖維素鈉，或以上兩種或兩種以上物質的組合。
本發明所述的潤滑劑選自滑石粉、硬脂酸鎂或微粉矽膠，或以上兩種或兩種以上物質的組合。
本發明人經過大量的實驗發現採用包括上述的至少一種腸溶性聚合物在內的包衣材料，使得該藥物在胃中不崩解，而在腸溶液的環境下才能快速地崩解，從而很好地達到了本發明的效果。
本發明人還發現核芯中同時含有羧甲基澱粉鈉、交聯聚乙烯吡咯烷酮和低取代羥丙纖維素這三種崩解劑，能使藥物在規定的腸溶液中達到了更好的快速崩解的效果。優選地核芯含有按重量計1％-20％的羧甲基澱粉鈉，更優選地核芯含有按重量計2％-10％的羧甲基澱粉鈉；優選地核芯含有按重量計1％-20％的交聯聚乙烯吡咯烷酮，更優選地核芯含有按重量計2％-10％的交聯聚乙烯吡咯烷酮；優選地核芯含有按重量計1％-20％的低取代羥丙纖維素，更優選地核芯含有按重量計2％-10％的低取代羥丙纖維素。
聚卡波菲腸溶藥物組合物的製備方法包括製備核芯材料、製備包衣液、製備腸溶藥物組合物三個步驟。
製備核芯材料採用幹法制粒或粉末直接壓片，優選的採用粉末直接壓片，以聚卡波菲為原料藥，加入賦形劑，混勻後壓片。核芯可以採用常規的方法，例如滾圓造粒法、擠出滾圓法，將聚卡波菲和賦形劑做成微丸。也可以用市售的惰性空白丸芯製成含聚卡波菲的丸芯。
製備包衣液將包括一種或任意組合的腸溶性聚合物的包衣材料用乙醇溶解後，混合均勻，調整適當粘度。
製備腸溶藥物組合物按上述核芯材料的製備，將壓好的片稱重後置包衣鍋內，噴灑包衣液進行包衣，得到腸溶片劑。
按上述核芯材料的製備，將製備得到的顆粒或微丸稱重後置包衣鍋或流化床包衣裝置內，噴灑包衣液進行包衣，得到腸溶顆粒，裝入普通硬膠囊即得腸溶膠囊；或將製備得到的顆粒、微丸直接裝入腸溶性聚合物製成的硬膠囊即可。
本發明聚卡波菲的腸溶藥物組合物產生了良好效果，在胃中2小時不崩解，進入腸內迅速崩解吸水膨脹，形成有黏性的膠狀物質，從而產生療效，避免了現有技術在胃中脫鈣、溶脹而導致的不良反應的發生。
用聚卡波菲作為藥理活性物質，以下通過實施方式進一步詳述本發明，但並非限制本發明。
實施例1
按處方量稱取聚卡波菲、乳糖、交聯聚乙烯吡咯烷酮、低取代羥丙纖維素、羧甲基澱粉鈉，二氧化矽、硬脂酸鎂混合均勻，按確定的量用壓片機壓片。
將製得的素片稱重後置包衣鍋內，將50克腸溶歐巴代用乙醇溶解，噴灑腸溶歐巴代乙醇包衣液進行包衣，得到腸溶片劑。
實施例2
按處方量稱取聚卡波菲、微晶纖維素、交聯聚乙烯吡咯烷酮、低取代羥丙纖維素、羧甲基澱粉鈉，二氧化矽混合均勻，按確定的量用壓片機壓片。
將製得的素片稱重後置包衣鍋內，將70克的聚丙烯酸樹脂II號和10克的聚乙二醇6000用乙醇溶解，噴灑聚丙烯酸樹脂II號和聚乙二醇6000乙醇包衣液進行包衣，得到腸溶片劑。
實施例3
按處方量稱取聚卡波菲、乳糖、微晶纖維素、交聯聚乙烯吡咯烷酮、低取代羥丙纖維素、羧甲基澱粉鈉，二氧化矽、硬脂酸鎂混合均勻，按確定的量用壓片機壓片。
將製得的素片稱重後置包衣鍋內，將100克的歐巴代用乙醇溶解，噴灑腸溶歐巴代乙醇包衣液進行包衣，得到腸溶片劑。
實施例4將實施例1中主藥、賦形劑混合均勻，置於滾圓包衣造粒機製成微丸，乾燥後，置於包衣鍋內或者沸騰流化床內，噴灑腸溶包衣液進行包衣，得到腸溶微丸，丸徑範圍在0.5mm-3mm之間。將微丸灌裝膠囊即得聚卡波菲腸溶膠囊。
實施例5按實施例1處方量稱取主藥、賦形劑，混合均勻後，採用流化床或者滾圓包衣造粒機將主藥輔料混合物包裹在空白微丸上。然後在流化床或者滾圓包衣造粒機中將腸溶包衣液包裹在微丸上，丸徑範圍在0.5mm-3mm之間。將微丸裝入膠囊即得聚卡波菲腸溶膠囊。
為了說明本發明藥物的腸溶效果，我們照崩解時限測定法(中國藥典2005年版二部附錄X A)進行了實驗取實施例1-5的藥物，照中國藥典以鹽酸溶液(9→1000)中檢查2小時，繼將吊籃取出，用少量水洗滌後，每管各加入擋板1塊，再按上述方法在磷酸鹽緩衝液(pH6.8)中進行檢查。
實施例1-5樣品崩解時限檢測結果
試驗結果表明，聚卡波菲的腸溶製劑，具有顯著的腸溶特點在0.1mol/L HCL溶液中，2個小時內沒有崩解，而在磷酸鹽緩衝液(pH6.8)的溶液中只需幾分鐘就迅速崩解，說明本發明的藥物在酸性胃液中不易崩解，而在腸環境下可迅速崩解。
為了進一步驗證聚卡波菲腸溶製劑的療效，將6隻健康beagle犬分成三組，單劑量交叉給藥方法，口服給藥，給予實施例2製備的聚卡波菲腸溶片(500mg/片)、市售的聚卡波菲鈣片(625mg/片)以及空白片(對照組)，每天兩次，每次兩片。給藥後立即從口灌入100ml水。灌水後，用一個代謝籠收集24小時狗的糞便，測量糞便的溼重。收集後，糞便80℃乾燥12至24小時，測量糞便的乾重，計算出糞便中水的含量比例。
聚卡波菲腸溶片和聚卡波菲鈣片對beagle犬糞便含水量的影響
與對照組比較，聚卡波菲腸溶片比聚卡波菲鈣片更顯著增加了糞便的溼重，乾重和水分量，糞便含水率沒有變化。試驗結果進一步驗證聚卡波菲腸溶製劑比聚卡波菲鈣片取得了更好的療效，並可以適當地降低製劑片重而方便吞服。
權利要求
1.一種聚卡波菲口服腸溶藥物組合物，其包含a)由聚卡波菲和可藥用賦形劑組成的核芯；b)包裹該核芯的至少含一種腸溶性聚合物的包衣材料。
2.根據權利要求1所述的聚卡波菲口服腸溶藥物組合物，其中所述的腸溶性聚合物選自聚甲丙烯酸銨酯、聚丙烯酸樹脂、丙烯酸樹脂、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯、醋酸羥丙甲基纖維素琥珀醯酯、乙基纖維素、玉米朊、蟲膠或二酮哌嗪聚合物，或以上兩種或兩種以上物質的組合。
3.根據權利要求2所述的聚卡波菲口服腸溶藥物組合物，其中所述的可藥用賦形劑包括填充劑、崩解劑、潤滑劑等中的一種或幾種。
4.根據權利要求3所述的聚卡波菲口服腸溶藥物組合物，其中包衣材料中還可添加選自聚乙二醇或苯二甲酸二乙酯的增塑劑；選自滑石粉或二氧化矽的抗粘結劑。
5.根據權利要求4所述的聚卡波菲口服腸溶藥物組合物，按該藥物組合物的總重量計，其含有40％-90％的聚卡波菲；1％-60％的填充劑；3％-60％的崩解劑；1％-15％的潤滑劑；2％-20％的腸溶性聚合物；0.1％-10％的增塑劑。
6.根據權利要求5所述的聚卡波菲口服腸溶藥物組合物，按該藥物組合物的總重量計，其含有50％-80％的聚卡波菲；5％-50％的填充劑；6％-30％的崩解劑；4％-10％的潤滑劑；3％-15％的腸溶性聚合物；0.5％-6％的增塑劑。
7.根據權利要求6所述的聚卡波菲口服腸溶藥物組合物，其中所述的填充劑選自微晶纖維素、澱粉、可壓性澱粉、乳糖、糊精、甘露醇、蔗糖或羥丙纖維素，或以上兩種或兩種以上物質的組合，優選乳糖或微晶纖維素；所述的崩解劑選自低取代羥丙纖維素、羧甲基澱粉鈉、交聯聚乙烯吡咯烷酮或交聯羧甲基纖維素鈉，或以上兩種或兩種以上物質的組合；所述的潤滑劑選自滑石粉、硬脂酸鎂或微粉矽膠，或以上兩種或兩種以上物質的組合。
8.根據權利要求7所述的聚卡波菲口服腸溶藥物組合物，其中所述的核芯中含有按藥物組合物的重量計1％-20％，更優選地2％-10％的羧甲基澱粉鈉；1％-20％，更優選地2％-10％的交聯聚乙烯吡咯烷酮；1％-20％，更優選地2％-10％的低取代羥丙纖維素。
9.製備根據權利要求1-8任意一項權利要求所述的聚卡波菲口服腸溶藥物組合物的方法，包括製備核芯材料、製備包衣液、製備腸溶藥物組合物三個步驟製備核芯材料採用幹法制粒或粉末直接壓片，以聚卡波菲為原料藥，加入賦形劑，混勻後壓片；或採用常規的方法，將聚卡波菲和賦形劑做成微丸；也可以用市售的惰性空白丸芯製成含聚卡波菲的丸芯；製備包衣液將包括一種或任意組合的腸溶性聚合物的包衣材料用乙醇溶解後，混合均勻，調整適當粘度；製備腸溶藥物組合物將壓好的片稱重後置包衣鍋內，噴灑包衣液進行包衣，得到腸溶片劑；或將製備得到的顆粒或微丸稱重後置包衣鍋或流化床包衣裝置內，噴灑包衣液進行包衣，得到腸溶顆粒，裝入普通硬膠囊即得腸溶膠囊；或將製備得到的顆粒、微丸直接裝入腸溶性聚合物製成的硬膠囊即可。
10.權利要求1-8所述的一種聚卡波菲口服腸溶藥物組合物用於製備預防和/或治療便秘及腹瀉的藥物的用途。
全文摘要
本發明涉及一種聚卡波菲腸溶藥物組合物及其製備方法，其中包括有效量的聚卡波菲和藥用賦形劑的核芯和包裹核芯的腸溶膜。所述腸溶藥物組合物在腸內迅速崩解釋放，可以避免聚卡波菲在酸性胃液吸水溶脹，減少副作用。
文檔編號A61K47/36GK101057861SQ200710110659
公開日2007年10月24日 申請日期2007年6月8日 優先權日2007年6月8日
發明者盧智俊 申請人:廣州朗聖藥業有限公司